本文關(guān)鍵詞： 腫瘤性骨軟化癥 低磷血癥 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23 磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤 腫瘤性骨軟化癥 雙能X線吸收儀 高分辨外周骨定量CT 骨微結(jié)構(gòu)　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一部分腫瘤性骨軟化癥的臨床研究前言:腫瘤性骨軟化癥(tumor induced osteomalacia,TIO)是一種罕見(jiàn)的副腫瘤綜合征,其病因是間葉組織腫瘤過(guò)量分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)。臨床表現(xiàn)為骨痛、肌無(wú)力、活動(dòng)障礙、骨骼畸形。生化特征為腎臟排磷增加,低磷血癥,不適當(dāng)正�；蚪档偷�1,25雙羥維生素D水平。手術(shù)治療可獲得病情緩解。TIO腫瘤一般較小,生長(zhǎng)緩慢,位置多變隱匿,臨床上TIO腫瘤定位困難。由于其罕見(jiàn),臨床癥狀非特異及臨床醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足等原因,TIO漏診、誤診報(bào)道常見(jiàn),首診誤診率高達(dá)95.1%,診治延遲使得TIO患者病程遷延,影響預(yù)后。目前關(guān)于TIO的臨床研究多為病例報(bào)道,缺乏大樣本的研究。目的:1、系統(tǒng)地總結(jié)TIO患者的臨床、生化及影像學(xué)特點(diǎn)。2、分析TIO患者腫瘤的定位手段、病理類型及分布。3、探索術(shù)前及術(shù)后血磷及FGF23水平變化。方法:1、研究對(duì)象:1998年1月至2017年3月北京協(xié)和醫(yī)院明確診斷的腫瘤性骨軟化癥患者。符合以下任一條:手術(shù)切除病灶,術(shù)后血磷恢復(fù)正�；蜉^術(shù)前上升;或術(shù)后病理符合磷酸鹽尿性間葉腫瘤或混合結(jié)締組織亞型(PMT或PMTMCT)。2、臨床病史:收集患者的的臨床資料,包括性別,起病年齡,既往史及家族史,臨床癥狀、體征,腫瘤病理類型,腫瘤分布,預(yù)后。3、實(shí)驗(yàn)室檢查:測(cè)定生化及骨代謝相關(guān)指標(biāo)。使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)測(cè)定手術(shù)前后的血全段FGF23水平。4、影像學(xué)檢查:使用雙能X線吸收儀(DXA)測(cè)定腰椎及髖部骨密度。測(cè)定胸腰椎側(cè)位、骨盆正位片。5、腫瘤定位檢查:詢問(wèn)患者是否發(fā)現(xiàn)包塊,并仔細(xì)查體。先行功能顯像檢查(生長(zhǎng)抑素受體顯像、68Ga-DOTA-TATE PET/CT)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)后,再行相應(yīng)部位解剖顯像檢查(超聲、CT、MRI)進(jìn)一步明確定位。結(jié)果:1、共納入225名(男/女,126/99)TIO患者。10例患者為兒童青少年起病,其余均成年起病,平均起病年齡37.4 ± 11.7歲。起病至診斷低磷血癥的時(shí)間平均為2.0年,起病至手術(shù)切除腫瘤的平均時(shí)間為4.0年。2、常見(jiàn)的臨床癥狀為骨痛、活動(dòng)困難、骨折、身高變矮、乏力。查體骨骼壓痛、骨骼畸形、牙齒脫落或松動(dòng)、局部包塊。3、TIO患者主要生化改變?yōu)榈土籽Y,磷廓清指數(shù)降低,血堿性磷酸酶升高,1,25雙羥維生素D水平不適當(dāng)正�；蚪档�。TIO患者術(shù)前FGF23水平明顯升高,中位數(shù)為305.1pg/ml。TIO患者可以合并出現(xiàn)氨基酸尿(35.4%)、尿糖陽(yáng)性或腎糖閾下降(18.6%)、蛋白尿(5.3%)或代謝性酸中毒(8.9%)的情況。4、TIO患者治療前骨密度明顯降低。骨骼X片檢查普遍存在骨質(zhì)密度減低,其次為椎體的變形、骨盆變形及假骨折。椎體變形中以椎體雙凹變形最為常見(jiàn)(60.7%)。5、225例患者中166例(73.8%)的定位依賴于生長(zhǎng)抑素受體顯像,12例(5.3%)生長(zhǎng)抑素受體顯像為假陽(yáng)性及47例(20.9%)生長(zhǎng)抑素受體顯像陰性的患者均經(jīng)68Ga-DOTA-TATE PET/CT發(fā)現(xiàn)病灶。TIO腫瘤全身均有分布,下肢最常見(jiàn)(44.0%),軟組織來(lái)源多見(jiàn)(61.8%)。病理類型主要為PMT或PMTMCT,占95.1%,惡性比例為7.6%。6、手術(shù)治療是TIO治療的有效方式,本研究顯示術(shù)后血磷恢復(fù)者占84%,血磷恢復(fù)的平均時(shí)間為5.1 ±2.6天。手術(shù)成功者術(shù)后FGF23水平于1天內(nèi)迅速降低至正常范圍以下(中位數(shù)為7.9 pg/ml)。TIO患者中復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移比例分別為3.1%、1.3%。結(jié)論:1、TIO主要見(jiàn)于成年患者,但也可見(jiàn)于兒童青少年。診治延遲在TIO患者中較為普遍,臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)于TIO的認(rèn)識(shí)。2、FGF23的檢測(cè)對(duì)于TIO的診斷和手術(shù)預(yù)后判斷有非常重要的價(jià)值。骨密度和骨骼X線片的檢查有助于TIO的診斷和病情評(píng)估。TIO腫瘤全身均有分布,下肢最常見(jiàn),仔細(xì)全面的查體有助于發(fā)現(xiàn)致病腫瘤,生長(zhǎng)抑素受體顯像檢查對(duì)于TIO定位有重要價(jià)值,68Ga-DOTA-TATE PET/CT是TIO定位最佳的功能顯像檢查。3、臨床中應(yīng)注意評(píng)估TIO腎小管其他功能受累的情況。4、TIO腫瘤惡性比例位7.6%,此外也存在術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的情況,術(shù)后隨訪很重要。第二部分采用高分辨外周骨定量CT(HR-pQCT)評(píng)價(jià)腫瘤性骨軟化癥患者的骨微結(jié)構(gòu)特征前言:腫瘤性骨軟化癥(tumor induced osteomalacia,TIO)是一種罕見(jiàn)的副腫瘤綜合征,其病因是間葉組織腫瘤過(guò)量分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)。目前關(guān)于TIO患者骨骼病變情況和療效的評(píng)估多采用雙能X線吸收儀(DXA)測(cè)定腰椎和髖部的骨密度,有一定的局限性。第二代高分辨外周骨定量CT(HR-pQCT)是一種新型的無(wú)創(chuàng)檢查,它可以評(píng)估人類四肢體積骨密度和骨微結(jié)構(gòu),檢查的放射暴露也比較低。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)HR-pQCT分析TIO患者骨微結(jié)構(gòu)特征的研究報(bào)道。TIO的治療首選手術(shù),但部分患者無(wú)法找到腫瘤病灶,或腫瘤位置特殊、無(wú)法進(jìn)行手術(shù),均需要藥物治療。兩種治療手段對(duì)骨骼礦化修復(fù)、骨密度改善和骨微結(jié)構(gòu)的影響可能不同。然而目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)手術(shù)切除治療與藥物治療的比較研究。目的:1、橫斷面研究的目的是采用DXA和第二代HR-pQCT共同探索TIO患者骨密度及骨微結(jié)構(gòu)特征。2、縱向隊(duì)列研究的目的是采用DXA和第二代HR-pQCT探索TIO患者治療前和治療半年后骨密度和骨微結(jié)構(gòu)的變化并比較手術(shù)治療和藥物治療在骨密度和骨微結(jié)構(gòu)變化上的差異。方法:1、研究對(duì)象橫斷面研究TIO組:北京協(xié)和醫(yī)院2015年5月至2017年3月的完成HR-pQCT檢查的腫瘤性骨軟化癥患者。共納入70人。對(duì)照組:210名性別和年齡匹配的完成HR-pQCT檢查的健康人,女性匹配絕經(jīng)狀態(tài)。縱向隊(duì)列研究對(duì)象:北京協(xié)和醫(yī)院2015年5月至2017年3月的腫瘤性骨軟化癥患者。且完成治療前及治療半年后兩次HR-pQCT檢查的患者。共納入13人。定位明確者,行手術(shù)切除腫瘤,術(shù)后血磷恢復(fù)正常者列入手術(shù)切除組。未行手術(shù)者納入藥物組。2、臨床資料:患者性別、年齡、身高、體重指數(shù)(BMI)、女性絕經(jīng)狀態(tài)、家族史、病程、治療情況3、實(shí)驗(yàn)室檢查:測(cè)定骨代謝指標(biāo)、使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)測(cè)定FGF23水平。4、DXA測(cè)定腰椎和髖部骨密度檢查(基線及治療半年后)。5、HR-pQCT檢查(基線及治療半年后)結(jié)果:一橫斷面研究1、橫斷面研究共納入70例患者(男/女,48/22),正常對(duì)照組共210例。兩組在性別、年齡、BMI方面無(wú)顯著差異。TIO患者的身高顯著矮于正常人(P0.01)。2、TIO患者骨密度減低,大粗隆和全髖Z值均值均-2.0。3、無(wú)論在脛骨還是橈骨遠(yuǎn)端,TIO患者體積骨密度參數(shù)顯著低于正常人(P0.01)。TIO患者的皮質(zhì)骨面積均顯著低于正常人(P0.01)。TIO患者的皮質(zhì)骨厚度、骨小梁體積分?jǐn)?shù)、骨小梁數(shù)量均顯著低于正常人(P0.01),而皮質(zhì)骨孔隙度顯著高于正常人(P=0.04),骨小梁分離度和小梁骨不均一性均顯著高于正常人(P0.01),骨小梁厚度與正常人相比無(wú)顯著差異。除皮質(zhì)孔隙度變化百分比外其他參數(shù)變化百分比脛骨均高于橈骨。亞組分析(未治療組和藥物治療組)顯示無(wú)論是橈骨還是脛骨,兩組在骨幾何學(xué)參數(shù)、骨密度參數(shù)、骨微結(jié)構(gòu)參數(shù)均無(wú)顯著差異。二縱向隊(duì)列研究初步結(jié)果1、手術(shù)組8例(男/女5/3),藥物組5例(男/女4/1)。兩組在性別、年齡、BMI、病程方面無(wú)顯著性差異。治療前兩組患者均有骨痛、活動(dòng)困難。2、手術(shù)組患者癥狀緩解情況(無(wú)骨痛和無(wú)活動(dòng)困難)較藥物組有顯著差異(P0.01)。手術(shù)后半年血磷顯著升高(P0.01)、FGF23顯著降低(P0.01)。藥物組,與服藥前相比,服藥半年的血P、FGF23等指標(biāo)無(wú)顯著差異。3、手術(shù)組患者術(shù)后半年全髖、腰椎骨密度均較術(shù)前顯著升高。手術(shù)組TIO患者全髖、腰椎骨密度分別較基線平均增加了 30.9%、49.3%,藥物組TIO患者全髖、腰椎骨密度分別較基線平均增加了 12.9%、8.7%。手術(shù)組患者腰椎骨密度增高百分比顯著高于藥物組患者。4、HR-pQCT結(jié)果顯示無(wú)論是在橈骨還是脛骨,兩組患者治療前后骨幾何學(xué)參數(shù)、骨密度參數(shù)、骨微結(jié)構(gòu)參數(shù)均無(wú)顯著差異。在橈骨,治療半年后與基線相比,手術(shù)組患者皮質(zhì)骨面積、總體積骨密度、松質(zhì)骨體積骨密度平均降低了 5.8%、10.6%、19.4%,骨小梁體積分?jǐn)?shù)、骨小梁數(shù)量平均降低了 15.9%、12.7%,骨小梁分離度、小梁骨不均一性平均增加了 17.9%、33.2%,這些變化與藥物組相比有顯著性差異。藥物組患者皮質(zhì)骨面積和體積骨密度較基線未見(jiàn)明顯降低。在脛骨,兩組的HR-pQCT參數(shù)較基線變化的百分比均無(wú)顯著性差異。結(jié)論:1、TIO患者骨質(zhì)密度降低,并伴有骨微結(jié)構(gòu)受損及骨幾何學(xué)改變。脛骨變化較橈骨更明顯。臨床診治中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)TIO患者骨微結(jié)構(gòu)的評(píng)估。2、腫瘤性骨軟化癥患者腫瘤切除或采用藥物治療后,短期(半年)中軸骨密度上升,但外周骨骨密度和骨微結(jié)構(gòu)恢復(fù)不明顯。對(duì)于TIO患者治療效果的判斷,DXA和HR-pQCT檢查有不同的價(jià)值,綜合應(yīng)用可以更好指導(dǎo)臨床治療。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R730.5

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本文編號(hào)：1466994