本文關(guān)鍵詞：酪氨酸激酶抑制劑在EGFR突變陰性非小細(xì)胞肺癌的二、三線治療中的應(yīng)用—薈萃分析　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2015年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景肺癌是全世界常見診斷的癌癥,全球來(lái)看在男性死亡率中排第一位,為女性死亡率第二位的癌癥。在我國(guó),肺癌也已成為癌癥死亡原因中占第一位。根據(jù)其病理學(xué)及治療方法主要將肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌兩大類。非小細(xì)胞肺癌占肺癌的絕大多數(shù)。其主要的治療方法包括手術(shù)、放療、化療及分子靶向藥物治療。但是非小細(xì)胞肺癌患者在確診時(shí)大多(70%～80%)已為晚期,失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案主要為含鉑雙藥(紫杉醇、吉西他濱、多西他賽、培美曲塞、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑、卡鉑等)化療。雖然某些藥物療效尚可,但是報(bào)告的二線系統(tǒng)治療后反應(yīng)率低于10%。由于一線化療進(jìn)展后的患者大多無(wú)法耐受含鉑為主的雙藥化療方案,故大多選用除鉑類外的單藥化療。目前腫瘤的藥物治療除了化療外,自21世紀(jì)初始,分子靶向藥物出現(xiàn)后即在各類惡性腫瘤的治療中就顯示出不俗的療效。關(guān)于肺癌的分子靶點(diǎn)包括：EGFR、PIK3CA、MEK1、BRAF、ERBB2、KRAS、MET擴(kuò)增、融合基因(ALK、ROS、RET)、FGFR擴(kuò)增、PTEN、DDR2等。其中,EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)基因靶點(diǎn)藥物在肺癌的治療中占有重要地位。EGFR突變主要包括：19外顯子缺失、21外顯子(L858R,L861)、18外顯子(G719X,G719)、20外顯子(S768I)突變。小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR TKIs)厄洛替尼和吉非替尼和埃克替尼在治療某些非小細(xì)胞肺癌的患者中展示了較好的效果。對(duì)吉非替尼和厄洛替尼的藥物敏感性和EGFR突變有關(guān),其發(fā)生在50%的亞洲患者和10%的高加索非小細(xì)胞肺癌患者中。其中,亞裔女性、肺腺癌及非吸煙者基因突變率高,故療效較好。和傳統(tǒng)的化療藥物相比,它們的毒副作用輕微,主要為皮疹和腹瀉,出現(xiàn)后容易處理。目前TKIs已作為EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的一線選擇。而不具備EGFR敏感性突變的患者一線治療失敗后,是否可以應(yīng)用這一類副作用輕微、耐受性好的藥物。近年來(lái),為解決這一問(wèn)題,不斷涌現(xiàn)相關(guān)臨床試驗(yàn),但結(jié)果差異較大,甚至相互矛盾,故我們做此篇薈萃分析。研究目的比較EGFR突變陰性、化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用TKIs或化療并獲得不同人群的兩者的療效評(píng)價(jià),為臨床醫(yī)生臨床決策和患者藥物選擇時(shí)作出參考。研究方法我們分別檢索了PubMed數(shù)據(jù)庫(kù),Cochrane圖書館、EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng),同時(shí)搜索了美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)從1983年至今的年會(huì)摘要。制定檢索策略時(shí)我們將檢索策略盡量轉(zhuǎn)化為5部分：研究對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照／比較措施、結(jié)局指標(biāo)和研究類型。根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫(kù)制定相應(yīng)的檢索策略。獲得了所有TKIs對(duì)比化療治療一線化療失敗的EGFR突變陰性的非小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs),同時(shí)查閱了相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),仍沒(méi)有必要的全部信息,則聯(lián)系原試驗(yàn)所在國(guó)家圖書館或原研究者獲得更多的信息,甚至求助原試驗(yàn)的單個(gè)患者的原始信息。搜集的信息包括第一作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)標(biāo)題、種族、國(guó)家、非小細(xì)胞肺癌的病理類型(腺癌、鱗癌或其它)、研究類型、試驗(yàn)組和對(duì)照組分別的樣本大小。結(jié)果包括無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)及它們的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%可信區(qū)間(95%CI)。我們針對(duì)不同的數(shù)據(jù)庫(kù)制定了納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。兩個(gè)研究者均用標(biāo)準(zhǔn)的資料提取表來(lái)收集所有可能合適的標(biāo)題和摘要的文獻(xiàn)。如果兩個(gè)研究者之間的意見不同,則找出全文來(lái)評(píng)價(jià)。如果找出全文后兩個(gè)研究者意見仍然不一致,則由一個(gè)腫瘤學(xué)專家來(lái)解決。Cochrane合作社風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(review manager 5.1.0)用于研究質(zhì)量評(píng)分,用STATA12.0軟件(由美國(guó)德克薩斯州卡城的Stata公司發(fā)明)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。異質(zhì)性用χ2為基礎(chǔ)的Q檢驗(yàn)檢測(cè),當(dāng)I250%或p值小于0.1時(shí)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。p值大于0.1時(shí),可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性,使用固定效應(yīng)模型,p值小于或等于0.1時(shí),經(jīng)分析異質(zhì)性的原因,若經(jīng)過(guò)分析與處理后仍有異質(zhì)性時(shí),使用隨機(jī)效應(yīng)模型。故我們將隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效果模型分別用于第一結(jié)局指標(biāo)無(wú)進(jìn)展生存期和第二結(jié)局指標(biāo)總生存期的分析。結(jié)果報(bào)告包括無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期及它們的風(fēng)險(xiǎn)比和95%可信區(qū)間。風(fēng)險(xiǎn)比大于1說(shuō)明酪氨酸激酶抑制劑組比單藥化療組有更多死亡或進(jìn)展。影響系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果和結(jié)論準(zhǔn)確性的重要因素是納入文獻(xiàn)的完整性,它主要通過(guò)報(bào)告偏倚來(lái)衡量,在報(bào)告偏倚中我們主要關(guān)注發(fā)表偏倚,對(duì)此均用漏斗圖或Egger's回歸來(lái)測(cè)試是否有發(fā)表偏倚,當(dāng)圖形為對(duì)稱的倒漏斗狀,則為漏斗圖,表示沒(méi)有發(fā)表偏倚；P大于0.1認(rèn)為沒(méi)有發(fā)表偏倚。研究結(jié)果文獻(xiàn)提取和研究特點(diǎn)通過(guò)對(duì)各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索后,一共799篇文獻(xiàn)適合我們最初的研究需要,經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單去重及閱讀標(biāo)題和摘要后,減至26篇,在閱讀全文后,最終納入7個(gè)臨床試驗(yàn)。我們納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中TKIs組為：吉非替尼或厄洛替尼；化療組為：?jiǎn)嗡幎辔魉惢騿嗡幣嗝狼１疚募{入的所有臨床試驗(yàn)中,均采用直接測(cè)序用來(lái)檢測(cè)EGFR突變類型。其中1個(gè)臨床試驗(yàn)納入的患者的EGFR突變陰性包括少見突變(7種突變類型中除外19號(hào)外顯子缺失和外顯子21號(hào)外顯子L858R突變)和野生型,其它文獻(xiàn)則均為EGFR野生型。7個(gè)試驗(yàn)中有3個(gè)試驗(yàn)的所有患者均為EGFR突變陰性,剩下4個(gè)試驗(yàn)則既包括了EGFR突變陰性又包括了突變陽(yáng)性的患者,資料從每個(gè)試驗(yàn)中陰性亞組病例中提取。在這7個(gè)試驗(yàn)中,1個(gè)試驗(yàn)在東亞實(shí)施,4個(gè)試驗(yàn)都在一個(gè)國(guó)家內(nèi)實(shí)施,另外3個(gè)是國(guó)際性,但是所有均為多中心試驗(yàn)。本分析一共包括1126個(gè)患者,每個(gè)試驗(yàn)的樣本數(shù)均在38到253之間。所有試驗(yàn)的對(duì)照組和試驗(yàn)組分別接受TKIs和單藥化療。偏倚風(fēng)險(xiǎn)除2篇以摘要形式在ASCO中提取,其它幾篇納入的試驗(yàn)都是以全文的形式發(fā)表。所有納入試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn),共分為三種類型,分別為低偏倚,高偏倚,不清楚。其中,1個(gè)試驗(yàn)涉及到應(yīng)用培美曲塞治療鱗癌的患者。因?yàn)檫@7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在對(duì)比TKIs和化療的效果有相似的設(shè)計(jì),所以進(jìn)行此篇薈萃分析。薈萃分析結(jié)果在總生存期上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性(I2=10.1%,p=0.348),所以我們用固定效應(yīng)模型來(lái)對(duì)其進(jìn)行分析。然而無(wú)進(jìn)展生存期發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性,所以我們用隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)進(jìn)行分析。無(wú)進(jìn)展生存期分析結(jié)果顯示：化療要優(yōu)于TKIs的治療,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.34,95% CI=1.08～1.65; P=0.007)總生存期分析結(jié)果顯示兩組卻沒(méi)有明顯差異(HR= 1.07,95% CI=0.92～1.24; P=0.395).為了減少異質(zhì)性,分別在分析無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期時(shí)各移除一個(gè)試驗(yàn)再行分析：移除KCSG-LU08-01試驗(yàn)在無(wú)進(jìn)展生存期中的分析是由于該試驗(yàn)樣本含量太少且包括少見EGFR突變患者,移除HORG試驗(yàn)在總生存期中的分析是因?yàn)榕嗝狼麑?duì)鱗癌的不敏感性可能導(dǎo)致對(duì)TKIs療效的錯(cuò)誤評(píng)價(jià)。在剩下的文獻(xiàn)中,總生存期(I2=28.2%,p=0.243)和無(wú)進(jìn)展生存期(I2=13.3%,p=0.329)都沒(méi)有明顯的異質(zhì)性,所以我們均用固定效應(yīng)模型來(lái)分析它們。結(jié)果仍然顯示在無(wú)進(jìn)展生存期中移除了1個(gè)試驗(yàn)后TKIs仍然差于化療(HR=1.42,95%CI=1.23～1.63；P=0.000),總生存期中移除1個(gè)試驗(yàn)后仍然沒(méi)有明顯的差異(HR=1.05,95% CI=0.90-1.23; P=0.536)通過(guò)試驗(yàn)發(fā)表的文獻(xiàn)原文及聯(lián)系所有試驗(yàn)的第一作者或通訊作者,最后搜集到TAILOR試驗(yàn)及HORG試驗(yàn)的總生存期的數(shù)據(jù)。分別根據(jù)患者的不同性別、病理類型不同、吸煙史有無(wú)進(jìn)行亞組分析。通過(guò)應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型的分析結(jié)果示：所有亞組均顯示厄洛替尼對(duì)比化療間從統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)明顯差別。發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)的結(jié)果顯示：漏斗圖均顯示倒置、對(duì)稱、底部無(wú)明顯大的缺口。且Egger's檢驗(yàn)顯示無(wú)進(jìn)展生存期在移除KCSG-LU08-01前(TKIs對(duì)比化療,P=0.220)后(TKIs對(duì)比化療,P=0.399),總生存期在移除HORG前(TKIs對(duì)比化療,P=0.998)后(TKIs對(duì)比化療,P=0.732)都沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚。研究結(jié)論對(duì)于EGFR突變陰性,可以耐性化療的二、三線晚期非小細(xì)胞肺癌患者,化療優(yōu)于TKIs治療。鑒于兩者的總生存期無(wú)明顯差異,TKIs可以用于ECOGPS體力狀況評(píng)分差的人。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R734.2

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