本文關(guān)鍵詞：TRAIL及其受體DR5在乳腺癌化療前后的差異性及意義

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【摘要】：背景及目的：隨著發(fā)病率的不斷增加,乳腺癌已經(jīng)成為女性最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。結(jié)合國(guó)內(nèi)外對(duì)乳腺癌治療方法的研究不斷深入,目前對(duì)于乳腺癌的治療方式除手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療外,靶向治療是近年來(lái)研究的熱點(diǎn),已逐漸成為了乳腺癌綜合治療的重要手段,并研發(fā)出了一批靶向治療藥物。目前臨床上廣泛應(yīng)用于乳腺癌靶向治療的赫賽汀就是其中之一,自從美國(guó)食品藥品監(jiān)督局(FDA)于1998年批準(zhǔn)曲妥珠單抗用于Her-2過(guò)表達(dá)性乳腺癌以來(lái),已經(jīng)成為乳腺癌治療的重要手段。但其只能應(yīng)用于Her-2(++-+++)的患者,對(duì)于Her-2(-)的患者并不能受益,同時(shí)赫賽汀存在一定的心臟毒性、肝損傷、腎功能損傷、耐藥等不良反應(yīng)。相對(duì)于赫賽汀等其他靶向治療藥物,腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配(tumor necrosis factor- related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)及其(Death receptor-5,DR5)介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡擁有明顯的優(yōu)勢(shì),可以在對(duì)正常細(xì)胞不損傷的同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,這是其最重要的特異性,且對(duì)于Her-2(-)患者也能夠使用。TRAIL及其受體DR5作為腫瘤壞死因子家族一員,廣泛存在于患者的正常組織及癌組織,在人體中TRAIL同相對(duì)應(yīng)死亡受體DR4/DR5結(jié)合介導(dǎo)癌癥細(xì)胞的凋亡�；谄淠[瘤細(xì)胞凋亡而研發(fā)的靶向治療藥物人工重組TRA IL、抗DR5抗體等藥物正在臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn),同時(shí)目前的研究表明TRAIL及其DR5的合成藥物同阿霉素、紫杉醇、鉑類(lèi)等都存在一定的協(xié)同效應(yīng),這種協(xié)同效應(yīng)主要表現(xiàn)在化療藥物提高TRAIL及DR5的表達(dá)水平促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；TRAIL及DR5能夠提升藥物對(duì)耐藥腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。目前研究停留在單藥同TRAIL及DR5的協(xié)同性,對(duì)(紫杉醇+環(huán)磷酰胺+吡柔比星,TAC)方案聯(lián)合應(yīng)用人工TRAIL合成物及抗DR5抗體目前還沒(méi)有報(bào)道,兩者的協(xié)同性尚缺乏一定的理論依據(jù)。本實(shí)驗(yàn)?zāi)康闹辉谟谕ㄟ^(guò)研究常用TAC化療方案對(duì)TRAIL及DR5的協(xié)同性,為T(mén)AC方案同TRAIL.DR5的藥物在臨床上的聯(lián)合應(yīng)用提供一定的理論基礎(chǔ)。目前對(duì)于一定化療周期后療效的評(píng)價(jià)主要采用的是5年或者10年的長(zhǎng)期隨訪及生存分析來(lái)評(píng)價(jià)患者的化療效果。但對(duì)于一定周期化療后近期療效及預(yù)后缺乏評(píng)價(jià)指標(biāo),特別是術(shù)后病人缺乏直觀的腫瘤大小變化情況,因此更難評(píng)價(jià)其術(shù)后近期的化療效果。因此本實(shí)驗(yàn)的第二個(gè)目的在于通過(guò)對(duì)TAC方案同TRAIL及DR5的協(xié)同性研究了解TRAIL、DR5能否成為T(mén)AC方案的化療后的近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),以及其預(yù)后因素。方法：隨機(jī)抽取瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺外科確診乳腺癌女性病人40例,在術(shù)后第一次化療前和第六次化療后抽取外周靜脈血；選取36名正常女性為平行對(duì)照,間隔5個(gè)月抽取兩次外周血液進(jìn)行分析。將靜脈血液進(jìn)行淋巴細(xì)胞提取、RNA提取、逆轉(zhuǎn)錄cDNA、熒光定量PCR,了解外周血液中的TRAIL及DR5的變化情況。結(jié)果：1.TRAIL在正常人前后外周血液中的表達(dá)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(tTRAIL=1.014.P0.05):DR5在正常人前后的外周血液中的表達(dá)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(tDRS=1.133、P0.05)。2.TRAIL在正常人與乳腺癌病人的外周血液中的表達(dá)量相比上調(diào)2.8倍,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(tTRAIL=2.085.P0.05)；正常人同乳腺癌患者相比DR5表達(dá)量下調(diào)4.32倍,差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(tDR=2.134、P0.05)。3. TRAIL在乳腺癌患者化療后相比化療前上調(diào)3.63倍,表達(dá)量差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(tTRAIL=8.836、P0.001)；DR5在乳腺癌患者化療后相比化療前表達(dá)量上調(diào)14.25倍,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(tDR5=8.97、P0.001)。結(jié)論：1.TRAIL及其受體DR5在正常人的外周血液內(nèi)含量波動(dòng)小,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TRAIL在正常人中的表達(dá)量高于腫瘤病人；DR5在正常人外周血中的含量低于腫瘤患者。TRAIL的低表達(dá)可能同腫瘤的發(fā)生有一定的關(guān)系。2. TRAIL及其受體DR5在乳腺癌患者TAC方案化療6周期后相比化療前存在不同程度的上調(diào),表明TAC方案同TRAIL及DR5存在協(xié)同性,提示TAC方案能同TRAIL及DR5的相關(guān)藥物聯(lián)合使用。3.TRAIL及其受體DR5同TAC方案的協(xié)同性關(guān)系,能夠初步推斷TRAIL及DR5能夠成為T(mén)AC化療方案的近期療效評(píng)價(jià)指標(biāo),TRAIL及其DR5的協(xié)同作用尚不能決定TRAIL及DR5成為乳腺癌的預(yù)后因素之一。
【學(xué)位授予單位】：四川醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R737.9

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本文編號(hào)：1272771