本文關(guān)鍵詞：共刺激分子PD-L1調(diào)控B細(xì)胞分化以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的關(guān)系及其生物學(xué)意義

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【摘要】：第一部分乳腺浸潤(rùn)癌中CD19+調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的確定及其生物學(xué)意義目的:研究乳腺腫瘤組織中Bregs表達(dá)情況及其與乳腺浸潤(rùn)性癌的相關(guān)性和臨床意義。方法:本研究利用免疫組化技術(shù)分析CD19、IL-10在134例乳腺浸潤(rùn)性癌組織中的表達(dá)情況,免疫熒光技術(shù)研究?jī)烧咧g的相互關(guān)系以及流式細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)研究乳腺腫瘤組織中CD19+IL-10+B細(xì)胞表達(dá)并與CD24、CD38之間的相互關(guān)系。結(jié)果:(1):乳腺浸潤(rùn)性癌中IL-10主要定位于腫瘤周圍浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞的細(xì)胞漿,表達(dá)與腫瘤分化程度相關(guān),即低分化腫瘤組織高表達(dá)IL-10分子(P=0.048),IL-10的陽性表達(dá)在ER-、PR-、HER2+組中表達(dá)增高,相對(duì)于ER+、PR+以及HER2-組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02,P=0.049,P=0.049)。(2):乳腺腫瘤周圍浸潤(rùn)C(jī)D19+B細(xì)胞與IL-10存在共表達(dá)(P=0.001),部分CD19+細(xì)胞胞漿內(nèi)可見IL-10顆粒,表明乳腺癌腫瘤周圍浸潤(rùn)C(jī)D19+B細(xì)胞可能具有分泌IL-10能力。(3):乳腺浸潤(rùn)性癌外周血CD19+IL-10+的比例比纖維瘤中增高(P=0.046),且高表達(dá)CD24、CD38分子,同時(shí)CD19+CD24+CD38+中B細(xì)胞IL-10+B細(xì)胞表達(dá)比非CD19+CD24+CD38+B增高。(4):乳腺浸潤(rùn)性癌組織中CD19+B、CD19+CD24+CD38+Bregs細(xì)胞的表達(dá)相較纖維瘤中增高。結(jié)論:本研究證實(shí)在乳腺浸潤(rùn)性癌病人外周血及其腫瘤組織中CD19+IL-10+的B細(xì)胞的比例較高,且其表面標(biāo)志為CD24、CD38。為深入研究B細(xì)胞亞群與乳腺浸潤(rùn)癌細(xì)胞之間的相關(guān)性,以及與腫瘤免疫的相關(guān)性奠定基礎(chǔ)。第二部分CD19+CD24+CD38+調(diào)節(jié)性B細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的相互關(guān)系及其生物學(xué)意義目的:檢測(cè)Bregs、Tregs在乳腺腫瘤患者中的表達(dá)情況,探討兩者之間的相互關(guān)系及其生物學(xué)意義。方法:利用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)健康人、纖維瘤以及乳腺浸潤(rùn)性癌中Bregs、Tregs表達(dá)情況,與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系及其兩者之間的相互關(guān)系。結(jié)果:(1):乳腺浸潤(rùn)性癌病人外周血中CD19+B不僅能夠提高乳腺浸潤(rùn)性癌病人T細(xì)胞中Tregs的比例,同樣促進(jìn)健康人的CD4+T細(xì)胞向Tregs分化。(2):乳腺浸潤(rùn)性癌外周血的中Bregs的比例增高,與健康人(P0.001)和纖維瘤(P0.001)相比具有顯著差異,CD19+B細(xì)胞在腫瘤直徑小于3cm組中表達(dá)增高,與直徑大于3cm組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019),而與其他臨床病理參數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3):乳腺浸潤(rùn)性癌外周血中Tregs的比例表達(dá)增高,與健康人(P0.001)、纖維瘤(P0.001)相比,存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)CD4+T細(xì)胞在年齡小于49歲組中表達(dá)增高,與年齡大于49歲組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047),而與其他臨床病理參數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(4):乳腺浸潤(rùn)性癌外周血中,B細(xì)胞與T細(xì)胞之間的相互關(guān)系(P≤0.001,r=0.397),同時(shí)Bregs與Tregs之間表達(dá)也存在顯著正相關(guān)性(P=0.001,r=0.361)結(jié)論:乳腺浸潤(rùn)性癌患者外周血表達(dá)高水平的Bregs、Tregs且存在正相關(guān)性,腫瘤細(xì)胞如何通過Bregs、Tregs發(fā)揮免疫逃避的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。第三部分PD-L1分子對(duì)CD19+CD24+CD38+調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的調(diào)節(jié)以及生物學(xué)意義目的:通過對(duì)乳腺癌細(xì)胞株表面所表達(dá)PD-L1分子來研究腫瘤細(xì)胞對(duì)Bregs的作用以及功能的影響,為針對(duì)腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1分子治療新的策略提供新的依據(jù)。方法:將活化刺激的CD19+B細(xì)胞、分別與MCF-7,MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞株共育培養(yǎng),流式細(xì)胞儀檢測(cè)Bregs的表達(dá),再與CD4+T細(xì)胞共育培養(yǎng)檢測(cè)Tregs的表達(dá)。Si RNA下調(diào)MDA-MB-231細(xì)胞上PD-L1,與CD19+B,CD4+T細(xì)胞共育培養(yǎng),流式細(xì)胞儀檢測(cè)Bregs,Tregs的表達(dá)情況結(jié)果:(1):腫瘤細(xì)胞株表面所表達(dá)的PD-L1分子可誘導(dǎo)CD19+Bregs的擴(kuò)增,進(jìn)而促進(jìn)CD4+的T細(xì)胞分化為Tregs。(2):Si RNA干擾下調(diào)PD-L1分子的表達(dá)后,Bregs及Tregs的數(shù)量也隨之下降。結(jié)論:腫瘤細(xì)胞所表達(dá)PD-L1可誘導(dǎo)CD19+B細(xì)胞向Bregs分化,進(jìn)而抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答,從而逃避宿主免疫攻擊;這也為針對(duì)PD-L1分子的腫瘤免疫治療提供依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9

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本文編號(hào)：1254711