發(fā)布時(shí)間：2017-12-02 11:11

  本文關(guān)鍵詞：基質(zhì)金屬蛋白酶-2和組織因子途徑抑制劑-2在人類胰腺癌中的表達(dá)及臨床價(jià)值

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【摘要】：胰腺癌是人類最致命和富有挑戰(zhàn)性的實(shí)體腫瘤之一,其死亡率位居全球癌癥相關(guān)死亡原因的第七位。在美國(guó),其死亡率已位居癌癥相關(guān)死亡原因的第四位,平均5年相對(duì)生存率約7%。胰腺癌最重要的生物學(xué)特征是早期發(fā)生腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移,這也是導(dǎo)致其生存率極低的重要原因之一。細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix, ECM)的降解是浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要步驟,研究表明一種鋅離子依賴的蛋白酶,基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)-2,能促進(jìn)ECM的降解,從而促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。組織因子途徑抑制劑(Tissue factor pathway inhibitor, TFPI)-2是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑,它能夠抑制各種蛋白酶的表達(dá)和活性,包括MMP-2,被認(rèn)為是ECM免遭降解的保護(hù)者,從而可以對(duì)抗腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。先前的研究也表明MMP-2和TFPI-2在腫瘤組織中的表達(dá)呈相反趨勢(shì),且TFPI-2的抗腫瘤侵襲特性與MMP-2表達(dá)的減少密切相關(guān)。MMP-2和TFPI-2在腫瘤組織的異常表達(dá)不僅僅與腫瘤發(fā)生密切相關(guān),也與腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及血管生成密切相關(guān)。先前的研究已經(jīng)證實(shí)MMP-2在胰腺癌組織中呈高水平表達(dá),而TFPI-2在胰腺癌組織中呈低水平表達(dá)。然而二者在胰腺癌組織差異性表達(dá)的相關(guān)性以及臨床意義目前并不清楚。鑒于此,衍生了本研究。目的本研究采用免疫組化技術(shù)檢測(cè)胰腺癌組織與相應(yīng)的癌旁正常胰腺組織中MMP-2和TFPI-2的表達(dá)情況。統(tǒng)計(jì)分析二者在胰腺癌組織中的表達(dá)水平及相關(guān)性,探討其與腫瘤血管生成、臨床病理參數(shù)、術(shù)后早期復(fù)發(fā)及生存時(shí)間的關(guān)系。方法(1)免疫組化方法檢測(cè)MMP-2和TFPI-2在126對(duì)胰腺癌組織與相應(yīng)的癌旁正常胰腺組織中的表達(dá)情況；卡方檢驗(yàn)分析二者在胰腺癌與癌旁組織中表達(dá)水平的差異性；并分析二者在胰腺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性。(2)免疫組化方法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)和CD31在胰腺癌組織中的表達(dá)情況;CD31用于標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞。統(tǒng)計(jì)分析MMP-2和TFPI-2表達(dá)與VEGF和微血管密度(Microvessel density, MVD)的相關(guān)性。(3)卡方檢驗(yàn)分析癌組織中MMP-2和TFPI-2表達(dá)與胰腺癌病人臨床病理參數(shù)的關(guān)系。(4)二元邏輯回歸模型分析癌組織中MMP-2和TFPI-2表達(dá)對(duì)胰腺癌病人術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)性價(jià)值,受試者工作特征(Receiver operating characteristic, ROC)曲線分析二者對(duì)預(yù)測(cè)胰腺癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的可靠性。(5)繪制胰腺癌病人術(shù)后生存曲線,分析癌組織中MMP-2和TFPI-2表達(dá)與無(wú)病生存期(Disease-free survival, DFS)和總生存期(Overall survival,OS)的關(guān)系：Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析二者對(duì)術(shù)后胰腺癌病人DFS和OS的預(yù)后價(jià)值。結(jié)果(1)相對(duì)于癌旁正常胰腺組織,胰腺癌組織中MMP-2表達(dá)是明顯增加的(P=0.019),TFPI-2表達(dá)是明顯減少的(P0.001)；二者在癌組織中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.447,P0.001)。(2)癌組織中MMP-2表達(dá)與VEGF(r=0.594, P0.001)和MVD(r=0.432,P0.001)呈正相關(guān)性；而癌組織中TFPI-2表達(dá)與VEGF (r=-0.654,P0.001)和MVD(r=-0.360,P0.001)表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性。(3)MMP-2的高表達(dá)和TFPI-2的低表達(dá)與術(shù)前高水平的血清CA19-9、差的腫瘤分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Lymph node metastasis, LNM)、神經(jīng)侵犯(Perineural invasion, PNI)、更晚的腫瘤分期及術(shù)后早期復(fù)發(fā)顯著相關(guān)(P0.001),而與年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤部位無(wú)明顯相關(guān)性(P0.05)。(4) 多因素二元邏輯回歸分析表明了MMP-2的高水平表達(dá)是胰腺癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子(Hazard ratio [HR]=6.258; 95% confidence interval [CI]1.478-26.503；P=0.013)；而TFPI-2的高水平表達(dá)是胰腺癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因子(HR=0.137；95% C10.040-0.467；P=0.001)。ROC曲線分析表明癌組織中MMP-2和TFPI-2的聯(lián)合檢測(cè)是胰腺癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的一個(gè)可靠的預(yù)測(cè)模型(AUC 0.890；95% C10.816-0.963；P0.001)。(5) Kaplan-Meier生存曲線表明了MMP-2高表達(dá)與減少的DFS(P0.001)和OS(P0.001)明顯相關(guān),而TFPI-2高表達(dá)與增加的DFS(P0.001)和OS(P0.001)明顯相關(guān)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型表明了胰腺癌病人術(shù)后DFS縮短的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子有差的腫瘤分化(HR=0.515；95% C10.304-0.871；P=0.013)、PNI(HR=2.141；95% CI 1.296-3.538；P=0.003)及更晚的腫瘤分期(HR=3.727；95% CI 2.049-6.777；P0.001)；術(shù)后OS縮短的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子有差的腫瘤分化(HR=0.174；95% C10.081-0.376；P0.001)、PNI(HR=1.704；95% CI 1.020-2.845；P=0.042)及TFPI-2的低表達(dá)(HR=0.342；95% C10.146-0.798；P=0.013)。結(jié)論總之,我們的研究結(jié)果表明了MMP-2和TFPI-2在胰腺癌組織中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性。MMP-2的高表達(dá)和TFPI-2的低表達(dá)與腫瘤血管生成、惡性的臨床病理特征、術(shù)后早期復(fù)發(fā)及縮短的生存期密切相關(guān)。MMP-2和TFPI-2的聯(lián)合檢測(cè)可能是預(yù)測(cè)術(shù)后胰腺癌病人不良預(yù)后的一個(gè)潛在模型。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.9

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 Sugreev Verma;Kousik Kesh;Nilanjan Ganguly;Sayantan Jana;Snehasikta Swarnakar;;Matrix metalloproteinases and gastrointestinal cancers: Impacts of dietary antioxidants[J];World Journal of Biological Chemistry;2014年03期

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本文編號(hào)：1244698