本文關(guān)鍵詞：新型嘧啶類ALK激酶抑制劑的設計、合成及初步抗腫瘤活性評價

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【摘要】：國際癌癥研究機構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示,全球每年約800萬人因癌癥而死亡,這其中因肺癌死亡的大約有150萬人。肺癌是全部癌癥中致死率最高的癌癥,是嚴重威脅人類健康的疾病。在中國,肺癌也是嚴重威脅我國居民健康的主要癌癥,是癌癥致死原因的首位,占所有癌癥死亡人數(shù)的比例為22.7%。同時,由于環(huán)境污染,不合理的飲食習慣及中國人口老年化的問題,使得癌癥在中國的發(fā)病率日益提高,嚴重威脅著人類的生活與健康,因此針對癌癥的預防及治療工作將是任重而道遠。肺癌包括以下兩種類型:小細胞肺癌(SLCL),在所有肺癌患者中比例為10~15%;非小細胞肺癌(NSCLC),比例為85~90%。但是,相對于小細胞肺癌來說,傳統(tǒng)的手術(shù)治療和化學療法對于非小細胞肺癌的成功率不高,而且五年存活率僅為15%左右,所以針對NSCLC的藥物分子靶向治療需求非常迫切。所謂靶向治療,通常是指在細胞分子水平上,主要通過定位藥物作用靶點來治療相關(guān)疾病,如通過靶向定位肺癌治療藥物作用靶點而使其與腫瘤細胞特異性結(jié)合,進而殺滅腫瘤細胞,同時又可避免損傷機體正常細胞。相對于傳統(tǒng)藥物,靶向藥物具有藥效高和毒性低等特點,也為NSCLC治療提供了一種新的途徑。間變性淋巴瘤激酶(ALK),是酪氨酸受體激酶(RTKs)的一種,它的激活可促進腫瘤細胞的增殖、分化并促使腫瘤細胞耐藥性的產(chǎn)生。有研究報道稱NSCLC患者中ALK基因重排的比率為3%~6%,但全球NSCLC患者的數(shù)量是很大的,除此之外,在炎癥性肌纖維母細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤及乳腺癌等中都發(fā)現(xiàn)了ALK融合蛋白的身影。所以綜上所述,ALK激酶是一個潛在的抗腫瘤藥物靶點。目前上市的ALK激酶抑制劑存在耐藥性、副作用大及價格昂貴等缺點,而且都是國外產(chǎn)品。因此,急需研制出抗癌作用強、副作用小且具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的ALK激酶抑制劑藥物,以造福廣大癌癥患者。本論文通過深入分析NVP-TAE684與ALK激酶的結(jié)晶復合物的結(jié)合特點及其構(gòu)效關(guān)系。以NVP-TAE684為先導化合物,設計、合成12個新的目標化合物,所有目標化合物均未見文獻報道,均經(jīng)過核磁共振氫譜鑒定它們的結(jié)構(gòu)。采用MTT法測定12個目標化合物對人T細胞淋巴瘤細胞系Karpas-299細胞增殖的影響,以Ceritinib(LDK378)為陽性對照物,初步的結(jié)果顯示有4個目標化合物(I-4、I-6、I-8及II-2)表現(xiàn)出良好的體外抑制活性,與陽性對照物相比,活性稍好或者相當,它們可作為候選苗頭化合物作進一步的結(jié)構(gòu)修飾和生物活性評價,為我們尋找新的具有更高活性的先導化合物提供一種可能。
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2

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