本文關鍵詞：胃腸道間質瘤CK2和KIT的協(xié)同靶向研究

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【摘要】：胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是消化道中最常見的間葉組織來源實體瘤。大約85%的GIST存在酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinase,RTK)KIT癌基因突變,5-10%的GIST存在另一個RTK PDGFRA癌基因突變。研究表明組成型激活的突變體KIT與PDGFRA癌蛋白是治療GIST的分子靶標。伊馬替尼(Imatinib,IM),是一種小分子抑制劑,能夠特異性地抑制KIT和PDGFRA激活,是目前治療GIST病人的一線藥物。盡管IM用藥初期大部分GIST病人有很好的臨床反應,但是隨著用藥時間延長,GIST病人逐漸對IM產(chǎn)生了耐藥性。我們前期研究表明熱激蛋白HSP90/CDC37通過其相互作用,調控KIT的表達與激活,從而抑制GIST細胞的增殖,尤其在IM耐藥的GIST細胞中效果顯著。而蛋白激酶2(casein kinase 2,CK2)可以通過調節(jié)CDC37磷酸化而影響CDC37與HSP90相互作用,從而影響酪氨酸激酶的激活。因此我們本文假設抑制CK2可以抑制CDC37磷酸化而阻止其與HSP90的相互作用,進一步失活KIT及其下游關鍵信號通路PI3K/AKT/mTOR和RAF/MAPK,而協(xié)同靶向抑制CK2與KIT將會有更加顯著的抑癌效果,尤其在IM耐藥的GIST細胞中。本文主要通過western、細胞生長、克隆形成、細胞凋亡、細胞周期、細胞轉移與侵襲等實驗,分析了雙靶向抑制CK2與KIT對GIST細胞的協(xié)同抑制效果。與其它腫瘤細胞株相比較,GIST細胞中CK2呈高表達。CX4945是一種CK2的靶向抑制劑。CX4945處理IM敏感細胞株(GIST-T1與GIST882)和IM耐藥細胞株(GIST430與GIST48)后,我們發(fā)現(xiàn)抑制CK2導致GIST-T1,GIST882與GIST48細胞中CDC37去磷酸化,進一步抑制了KIT/PI3K/AKT/mTOR信號通路,但對GIST430幾乎沒有影響。說明靶向抑制CK2可以抑制IM敏感細胞株與部分IM耐藥細胞株中KIT/PI3K/AKT/mTOR信號通路。鑒于此,我們進一步研究了雙靶向抑制CK2(CX4945)與KIT(IM)是否協(xié)同抑制KIT及其下游信號通路,從而更加顯著地抑制腫瘤細胞生長、轉移與誘導細胞凋亡,尤其在IM耐藥GIST細胞中。結果表明:與單靶向抑制CK2或者KIT相比較,協(xié)同靶向抑制CK2和KIT后,IM敏感細胞株(GIST-T1/GIST882)和IM耐藥細胞株(GIST430/GIST48)中KIT/PI3K/AKT/mTOR與KIT/RAF/MAPK信號通路受到更加明顯的抑制,腫瘤細胞表型變化更為顯著,包括抑制GIST細胞生長與增殖以及細胞浸潤和轉移能力,阻滯細胞周期(G1/G2期),誘導細胞凋亡率。CK2的抑制顯著增加了GIST腫瘤細胞株對IM的藥物敏感性,尤其在IM耐藥細胞中更為有效。我們這些新的發(fā)現(xiàn)對治療IM耐藥GIST病人具有重要的臨床指導意義。協(xié)同靶向抑制KIT和CK2不僅可以增加IM敏感GIST對IM的致敏性,而且有效的克服IM耐藥GIST對IM的耐藥性,這為GIST病人的臨床管理與治療提供了新的理論依據(jù)與治療策略。
【學位授予單位】：浙江理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735

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