本文關(guān)鍵詞：食管鱗癌mtDNA編碼區(qū)ND5 F340Y突變的檢測(cè)與分析

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【摘要】：目的:在對(duì)線粒體逐漸深入的研究中,人們發(fā)現(xiàn)了線粒體DNA(mitochondrial DNA,mt DNA),它存在于線粒體內(nèi)基底膜上,是一種唯一存在于核外、具有半自主性的遺傳物質(zhì),以往的研究顯示,mt DNA的ND1基因可能影響食管鱗癌的發(fā)生、發(fā)展。但是mt DNA的全編碼區(qū)基因的突變及其突變基因在功能、能量代謝方面與食管鱗癌的關(guān)系如何,國(guó)內(nèi)外以往的報(bào)道較少。本研究中我們對(duì)食管鱗癌組織、正常食管粘膜組織的mt DNA進(jìn)行了全編碼區(qū)基因的檢測(cè),找出高發(fā)突變基因及高發(fā)突變位點(diǎn),并分析其對(duì)食管鱗癌能量代謝的影響。方法:以鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸外科和鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科,手術(shù)治療的30名食管鱗癌患者為研究對(duì)象,術(shù)中切取病人的癌組織共30例,及其相對(duì)應(yīng)的正常食管粘膜組織2例,置于負(fù)80度冰箱凍存?zhèn)溆?通過(guò)提取組織標(biāo)本的mt DNA,利用PCR擴(kuò)增、擴(kuò)增產(chǎn)物純化和直接測(cè)序等技術(shù),運(yùn)用美國(guó)NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)的基因序列分析軟件,將組織mt DNA全編碼區(qū)序列與目前公認(rèn)的修正劍橋標(biāo)準(zhǔn)序列(revised Cambridge Reference Sequence,r CRS)進(jìn)行比對(duì)(BLAST),找出mt DNA全部編碼區(qū)的高發(fā)突變位點(diǎn)及高發(fā)突變基因,利用進(jìn)化保守性預(yù)測(cè)軟件(Mutation Assessor)對(duì)其功能性影響進(jìn)行分析,并利用免疫組化技術(shù)分析高頻突變對(duì)食管鱗癌能量代謝的影響。結(jié)果:1.在30例食管鱗癌組織中共檢測(cè)到216個(gè)mt DNA突變,包括175個(gè)種系性突變,41個(gè)體細(xì)胞性突變。在這216個(gè)mt DNA突變中共檢測(cè)到182個(gè)蛋白編碼突變(包括63個(gè)錯(cuò)義突變)。2.在檢測(cè)到的216個(gè)mt DNA突變中,有10個(gè)異質(zhì)性突變,剩余全部為同質(zhì)性突變。3.利用Mutation Assessor軟件,通過(guò)對(duì)體細(xì)胞性和種系性錯(cuò)義突變的功能性影響分析,我們發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞性突變(3/12)比種系性突變(2/46)有更高的功能性影響。4.在這5種高功能性錯(cuò)義突變中,位于ND5基因的異質(zhì)性F340Y突變發(fā)生率最高,達(dá)26.7%(8/30),影響指數(shù)(FI score)最高,達(dá)5.235。P-AMPK(AMP-activated protein kinase,AMPK)Thr172免疫組化結(jié)果顯示食管鱗癌中F340Y突變與能量應(yīng)激狀態(tài)相關(guān),攜帶有F340Y突變的腫瘤樣本比那些沒(méi)有突變的腫瘤樣本有更豐富的P-AMPK免疫反應(yīng)性(P0.05)。結(jié)論:在食管鱗癌患者中發(fā)現(xiàn)有5個(gè)高影響力的體細(xì)胞性和種系性突變,其中F340Y突變具有最高的影響指數(shù)和最高的頻率。F340Y突變與更高的能量應(yīng)激狀態(tài)相關(guān),這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持突變?cè)谑彻荀[癌細(xì)胞能量代謝中的作用。對(duì)mt DNA全編碼區(qū)高頻突變的研究與分析,可能會(huì)為食管鱗癌的早期診斷及分子靶向治療提供理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.1

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本文編號(hào)：1206171