本文關鍵詞：PTPMT1抑制劑—阿來西定聯(lián)合鹽霉素對乳腺癌干細胞的影響及機制初探

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【摘要】：乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,其死亡率與發(fā)病率在女性腫瘤中均居第一。隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的發(fā)展,乳腺癌的五年生存率得到了一定水平的提升,但仍不能徹底治愈,它依然是威脅著世界女性身心健康的主要腫瘤疾病。而在乳腺癌的發(fā)展過程中,復發(fā)和轉(zhuǎn)移是其死亡的主要原因�，F(xiàn)研究表明,腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移可能與腫瘤干細胞存在一定的關系。腫瘤干細胞是腫瘤細胞中極少的一部分,并被認為具有始動能力的腫瘤細胞,現(xiàn)已證實,乳腺癌中包含乳腺癌干細胞。它具有自我更新和向腫瘤細胞分化的能力,具有高度的成瘤性。除此之外,腫瘤干細胞對化療和放療具有一定的抵抗作用,傳統(tǒng)的放療和化療只能殺死普通的腫瘤細胞,對腫瘤干細胞作用極小,殘存極少數(shù)的腫瘤干細胞在發(fā)展中可以高度成瘤導致腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移。我們實驗主要是針對乳腺癌腫瘤干細胞分化進行探討。阿來西定(AD)早在文獻中報道,一定濃度可以促進喉頸腫瘤細胞的凋亡,被認為有可能用來治療腫瘤。與我們合作的美國實驗室前期研究發(fā)現(xiàn),AD可以抑制一種線粒體酪氨酸磷酸酶PTPMT1的活性,抑制PTPMT1的活性可以導致胚胎干細胞分化受阻。由此我們設想在乳腺癌中抑制PTPMT1的活性是否可以抑制乳腺癌干細胞分化,從而使腫瘤轉(zhuǎn)化為慢性疾病,所以實驗使用AD來慢性誘導以抑制PTPMT1的活性,驗證我們的設想。鹽霉素(S)被認為在小鼠體內(nèi)可以抑制腫瘤的生長,靶向乳腺癌干細胞,降低腫瘤干細胞的自我更新能力。因為腫瘤干細胞具有向腫瘤分化和自我更新兩大特點,首先AD抑制腫瘤干細胞向腫瘤細胞分化將惡性腫瘤轉(zhuǎn)化為慢性疾病,隨后S可以靶向腫瘤干細胞,所以我們設想將S和AD聯(lián)合使用是不是可以得到更好的效果,實驗結(jié)果如下:體外實驗顯示,通過凋亡和MTT實驗AD可以促進乳腺癌細胞的凋亡,并抑制其細胞活力。研究報道EMT與腫瘤干細胞有關,Western-blot分析小劑量AD慢性誘導乳腺癌細胞后相關EMT樣標記物表達增高,提示惡性程度增加。生物學行為實驗顯示小劑量AD慢性誘導后其平板克隆形成能力、軟瓊脂形成能力、遷移能力均增加,ALDEFLUOR實驗證實經(jīng)AD慢性誘導后其干細胞比例增加,而聯(lián)合使用S后其惡性生物學能力明顯降低。體內(nèi)實驗顯示,動物實驗AD體內(nèi)慢性誘導可以抑制腫瘤的生長,但停藥后出現(xiàn)反彈。將AD誘導得到的乳腺癌細胞和對照組細胞進行稀釋細胞數(shù)小鼠成瘤實驗,經(jīng)誘導后的E0771在5*104細胞數(shù)仍可成瘤,同樣提示干細胞比例增加。為了更進一步驗證,進行體內(nèi)實驗,最后我們建立E0771小鼠乳腺癌移植瘤模型,模擬乳腺癌晚期治療,聯(lián)合使用AD和S后腫瘤明顯減小,二次成瘤結(jié)果顯示聯(lián)合使用組腫瘤較其他組仍生長緩慢,瘤體較小。聯(lián)合使用不但抑制腫瘤生長,而且降低腫瘤干細胞數(shù)量,達到了更好的效果。為了進一步探討乳腺癌細胞惡性生物學行為及干細胞發(fā)生改變的分子機制,通過western-blot發(fā)現(xiàn),正常乳腺細胞MCF-10A中PTPMT1表達明顯高于乳腺癌細胞。隨后我們又收集臨床乳腺癌標本和癌旁標本,通過免疫組化證實PTPMT1在癌旁組織中的表達同樣高于乳腺癌組織,說明PTPMT1活性的缺失促進了腫瘤的惡化。由以上實驗結(jié)果我們得出聯(lián)合使用AD和S可以將惡性腫瘤轉(zhuǎn)化為慢性疾病,并且降低腫瘤干細胞比例,這一研究可能為乳腺癌的治療提供新的研究方向。
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R737.9

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