本文關(guān)鍵詞：PTPMT1抑制劑—阿來(lái)西定聯(lián)合鹽霉素對(duì)乳腺癌干細(xì)胞的影響及機(jī)制初探

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【摘要】：乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,其死亡率與發(fā)病率在女性腫瘤中均居第一。隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的發(fā)展,乳腺癌的五年生存率得到了一定水平的提升,但仍不能徹底治愈,它依然是威脅著世界女性身心健康的主要腫瘤疾病。而在乳腺癌的發(fā)展過(guò)程中,復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是其死亡的主要原因�，F(xiàn)研究表明,腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可能與腫瘤干細(xì)胞存在一定的關(guān)系。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞中極少的一部分,并被認(rèn)為具有始動(dòng)能力的腫瘤細(xì)胞,現(xiàn)已證實(shí),乳腺癌中包含乳腺癌干細(xì)胞。它具有自我更新和向腫瘤細(xì)胞分化的能力,具有高度的成瘤性。除此之外,腫瘤干細(xì)胞對(duì)化療和放療具有一定的抵抗作用,傳統(tǒng)的放療和化療只能殺死普通的腫瘤細(xì)胞,對(duì)腫瘤干細(xì)胞作用極小,殘存極少數(shù)的腫瘤干細(xì)胞在發(fā)展中可以高度成瘤導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。我們實(shí)驗(yàn)主要是針對(duì)乳腺癌腫瘤干細(xì)胞分化進(jìn)行探討。阿來(lái)西定(AD)早在文獻(xiàn)中報(bào)道,一定濃度可以促進(jìn)喉頸腫瘤細(xì)胞的凋亡,被認(rèn)為有可能用來(lái)治療腫瘤。與我們合作的美國(guó)實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn),AD可以抑制一種線粒體酪氨酸磷酸酶PTPMT1的活性,抑制PTPMT1的活性可以導(dǎo)致胚胎干細(xì)胞分化受阻。由此我們?cè)O(shè)想在乳腺癌中抑制PTPMT1的活性是否可以抑制乳腺癌干細(xì)胞分化,從而使腫瘤轉(zhuǎn)化為慢性疾病,所以實(shí)驗(yàn)使用AD來(lái)慢性誘導(dǎo)以抑制PTPMT1的活性,驗(yàn)證我們的設(shè)想。鹽霉素(S)被認(rèn)為在小鼠體內(nèi)可以抑制腫瘤的生長(zhǎng),靶向乳腺癌干細(xì)胞,降低腫瘤干細(xì)胞的自我更新能力。因?yàn)槟[瘤干細(xì)胞具有向腫瘤分化和自我更新兩大特點(diǎn),首先AD抑制腫瘤干細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞分化將惡性腫瘤轉(zhuǎn)化為慢性疾病,隨后S可以靶向腫瘤干細(xì)胞,所以我們?cè)O(shè)想將S和AD聯(lián)合使用是不是可以得到更好的效果,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下:體外實(shí)驗(yàn)顯示,通過(guò)凋亡和MTT實(shí)驗(yàn)AD可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的凋亡,并抑制其細(xì)胞活力。研究報(bào)道EMT與腫瘤干細(xì)胞有關(guān),Western-blot分析小劑量AD慢性誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞后相關(guān)EMT樣標(biāo)記物表達(dá)增高,提示惡性程度增加。生物學(xué)行為實(shí)驗(yàn)顯示小劑量AD慢性誘導(dǎo)后其平板克隆形成能力、軟瓊脂形成能力、遷移能力均增加,ALDEFLUOR實(shí)驗(yàn)證實(shí)經(jīng)AD慢性誘導(dǎo)后其干細(xì)胞比例增加,而聯(lián)合使用S后其惡性生物學(xué)能力明顯降低。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)AD體內(nèi)慢性誘導(dǎo)可以抑制腫瘤的生長(zhǎng),但停藥后出現(xiàn)反彈。將AD誘導(dǎo)得到的乳腺癌細(xì)胞和對(duì)照組細(xì)胞進(jìn)行稀釋細(xì)胞數(shù)小鼠成瘤實(shí)驗(yàn),經(jīng)誘導(dǎo)后的E0771在5*104細(xì)胞數(shù)仍可成瘤,同樣提示干細(xì)胞比例增加。為了更進(jìn)一步驗(yàn)證,進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn),最后我們建立E0771小鼠乳腺癌移植瘤模型,模擬乳腺癌晚期治療,聯(lián)合使用AD和S后腫瘤明顯減小,二次成瘤結(jié)果顯示聯(lián)合使用組腫瘤較其他組仍生長(zhǎng)緩慢,瘤體較小。聯(lián)合使用不但抑制腫瘤生長(zhǎng),而且降低腫瘤干細(xì)胞數(shù)量,達(dá)到了更好的效果。為了進(jìn)一步探討乳腺癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為及干細(xì)胞發(fā)生改變的分子機(jī)制,通過(guò)western-blot發(fā)現(xiàn),正常乳腺細(xì)胞MCF-10A中PTPMT1表達(dá)明顯高于乳腺癌細(xì)胞。隨后我們又收集臨床乳腺癌標(biāo)本和癌旁標(biāo)本,通過(guò)免疫組化證實(shí)PTPMT1在癌旁組織中的表達(dá)同樣高于乳腺癌組織,說(shuō)明PTPMT1活性的缺失促進(jìn)了腫瘤的惡化。由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果我們得出聯(lián)合使用AD和S可以將惡性腫瘤轉(zhuǎn)化為慢性疾病,并且降低腫瘤干細(xì)胞比例,這一研究可能為乳腺癌的治療提供新的研究方向。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.9

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本文編號(hào)：1201273