本文關(guān)鍵詞：NSCLC患者EGFR基因表型與臨床特征及血清腫瘤標(biāo)記物水平相關(guān)性分析

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【摘要】：[目的]1.對(duì)成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院、云南省腫瘤醫(yī)院、云南省第一人民醫(yī)院行EGFR檢測并經(jīng)病理確診為非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行多中心回顧性研究,分析EGFR基因表型分布情況；2.通過對(duì)行EGFR基因突變檢測的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行研究,分析EGFR基因表達(dá)類型的臨床、病理學(xué)、影像學(xué)特征,分析EGFR突變的一般規(guī)律；3.研究治療前血清腫瘤標(biāo)記物與EGFR突變狀態(tài)的相關(guān)性,明確以CEA與SCC為代表的腫瘤標(biāo)記物能否成為EGFR突變的預(yù)測因子；4.分析直接測序法與突變特異性擴(kuò)增系統(tǒng)(ARMS)在EGFR基因檢測中的優(yōu)劣勢(shì)及不同活檢取材位置及取材方法對(duì)檢測結(jié)果的影響；[方法]收集2011年1月至2015年12月于成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院、云南省腫瘤醫(yī)院、云南省人民醫(yī)院行EGFR檢測的病理確診為非小細(xì)胞肺癌患者共259例,進(jìn)行多中心回顧性調(diào)查分析；調(diào)查內(nèi)容包括：①EGFR基因類型分布情況②一般特征：年齡、性別、民族；③臨床、病理學(xué)特征：PS評(píng)分、吸煙史、飲酒史、臨床分期、病灶位置、病灶最大直徑、是否合并感染及積液、病理分型：④患者初治前血清腫瘤標(biāo)記物水平：CEA、SCC、Cyfra21-1、CA125、CA199、CA242、NSE、CA72-4;⑤人EGFR基因檢測試劑盒公司與檢測方法；⑥檢測標(biāo)本取材部位與方法；最后對(duì)調(diào)查結(jié)果使用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。[結(jié)果]1.基因檢測結(jié)果分布：(1)全組EGFR野生型138例,突變型121例(其中4例具體突變類型資料缺失,占3.3%),全組NSCLC患者EGFR基因突變率46.7%；(2)單個(gè)外顯子突變共105例,占突變型的88.5%。(3)多個(gè)外顯子突變共12例,占突變型的9.9%。(4)常見Exon19和exon21突變占突變型的41.3%和28.9%,其他占29.8%。2.一般特征：(1)全組中位年齡55歲,經(jīng)k-s分析突變型與野生型均符合正態(tài)單峰分布分布,NSCLC好發(fā)年齡在50-60歲之間。野生型平均年齡54,突變型平均年齡55,年齡與EGFR基因突變無相關(guān)性；(2)全組男女比例為1.4：1,突變型男女比例為1.0：1,野生型男女比例為1.9：1；女性中EGFR突變率55.6%,男性中EGFR突變率40.4%,女性更易出現(xiàn)EGFR基因突變。(3)漢族247例、少數(shù)民族12例(其中白族、布依族各3例,哈尼族、回族、拉祜族、黎族、苗族、彝族各為1例)。其中漢族占比95.4%,少數(shù)民族共占比4.6%；漢族突變率47.0%,少數(shù)民族突變率41.7%,差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.臨床、病理學(xué)特征：(1)有吸煙史比無吸煙史者為1：1.7；吸煙者EGFR突變率為38.1%,無吸煙史者EGFR突變率51.9%,吸煙史與EGFR基因突變相關(guān)(X2=4.58,P=0.032)。(2)有飲酒史比無飲酒史為1：4.3；無飲酒史人群中EGFR突變率49.5%,有飲酒史人群EGFR突變率34.7%,無飲酒習(xí)慣人群似乎更傾向于EGFR突變,但相關(guān)性不顯著(X2=3.51,P=0.061)。(3)病灶位置分布情況：左肺117例,占45.2%：右肺138例,占53.3%；雙肺多發(fā)共4例,占1.5%。上葉119例,占46.3%；中下葉107例,占41.3%。(4)EGFR野生型有影像學(xué)記錄者111例,27例影像學(xué)資料缺失,EGFR突變型留有影像記錄者93例,28例資料缺失。根據(jù)Dmax分布曲線可見EGFR野生型和突變型CT影像學(xué)可見最大直徑平均值分別為3.9±3.3cm和3.0±1.6cm,因EGFR突變型偏度和峰度小于1,說明EGFR突變中Dmax更接近正態(tài)分布,EGFR野生型偏斜度為3.4,說明Dmax分布右偏即野生型中病灶直徑整體較中位數(shù)偏大；對(duì)整體Dmax與EGFR基因進(jìn)行卡方檢驗(yàn),結(jié)果提示EGFR突變型的Dmax較EGFR野生型小,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=85.38,P=0.017)。(5)全組腺癌、鱗癌、大細(xì)胞肺癌、混合性癌、其他分別為224例、17例、2例、11例、5例,分別占86.5%、6.6%、0.8%、4.2%、1.9%；所有病理類型EGFR突變率46.7%,分層分析可見鱗癌EGFR突變率5.9%,腺癌的EGFR突變率為50.0%,其他病理類型EGFR基因突變率44.4%。經(jīng)卡方檢驗(yàn),腺癌較其他類型出現(xiàn)EGFR突變型的概率更高,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=13.40,P0.001)。(6)經(jīng)卡方檢驗(yàn)比較EGFR突變有否與臨床分期、PS評(píng)分、肺部感染、胸腔積液無相關(guān)性(P均0.05)。4.血清腫瘤標(biāo)記物(1)將NSCLC患者初治前血清CEA水平以5.00ng/ml、 20.00ng/ml、50.00ng/ml、200.00ng/ml為界限分成5層,即5.00ng/ml、 5.01-20.00ng/ml、20.01-50.00ng/ml、50.01-200.00ng/ml及200.00ng/ml。其EGFR基因檢測陽性率分別為31.7%、57.6%、50.0%、68.8%、100.0%。52.3%的野生型患者血清CEA處于0-5.00ng/ml;突變型中41.2%患者血清CEA處于5.01-20.00ng/ml,卡方檢驗(yàn)提示血清腫瘤標(biāo)記物CEA高表達(dá)與EGFR基因突變相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=22.18,P0.0001),即較高血清CEA水平預(yù)示患者的EGFR基因突變可能性較大。(2)對(duì)行SCC檢測的99例患者血清SCC以1.5mg/L為界限分為正常組和高水平組,兩組EGFR基因突變率分別為50.6%和27.8%。EGFR突變型較野生型血液中SCC水平更傾向于正常,卡方檢驗(yàn)X2=3.09,P=0.079,相關(guān)性不顯著。(3) Cyfra21-1、CA125、NSE、CA242、CA199、CA724與EGFR基因突變型和野生型之間差別無相關(guān)性(P均0.05)。5.不同檢測方法及公司：(1)全組中使用直接測序法34例,ARMS法225例(其中人EGFR基因檢測試劑盒源自雅康博、頂晶、浦美分別131例、63例、29例)。(2)雅康博、頂晶、浦美試劑盒的EGFR檢測陽性率分別為47.3%、46.0%、51.7%,經(jīng)卡方檢驗(yàn)差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=0.274，P=0.872)。(3)直接測序法和ARMS法檢測率分別為45.5%和47.1%,兩種檢測方法差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X=0.263, P=0.877) 。(4) ARMS法檢測野生型119例,突變型106例,共計(jì)225例；直接測序法檢測野生型19例,突變型15例,共計(jì)34例。直接測序法對(duì)其他罕見類型和多位點(diǎn)突變檢測率明顯高于ARMS法(概似比X2=9.83P=0.040),而ARMS法突變主要集中于外顯子19、21突變(占比35.1%)。6.樣本取材部位與方法：(1)全組259例,其中5例取材源自血液或胸腔積液,取材位置源于原發(fā)灶220例占全組86.6%,轉(zhuǎn)移灶34例,占全組13.4%。取材源自于原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的EGFR陽性檢測率分別為49.1%和38.2%。檢測樣本源自轉(zhuǎn)移灶檢測陽性率低于原發(fā)灶,但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)不同取活檢方法手術(shù)、穿刺、纖支鏡分別為186例、31例、35例,(其余5例中,3例取材源自胸腔積液,2例源自外周血),三種方法檢測EGFR陽性率為47.8%、41.9%、51.4%,三種取材方法對(duì)檢測結(jié)果影響無明顯差異(P0.05)。7.多因素與EGFR基因突變相關(guān)性Logistics分析：(1)二元回歸分析結(jié)果提示,高CEA水平、女性、無吸煙史、較小的腫瘤直徑、腺癌與EGFR突變相關(guān)性顯著,可以作為EGFR基因突變的預(yù)測因素(P均0.05)。(2)多因素Logistic回歸分析得出結(jié)論,小于3cm的病灶最大直徑與高水平血清CEA與EGFR突變獨(dú)立相關(guān),[P分別為0.012和0.001,OR及95%CI分別為5.50(1.451-20.858)和6.926(2.217-21.640)]。[結(jié)論]1.EGFR基因突變率46.7%。其中,單外顯子突變占突變型的86.8%,多外顯子突變占突變型的9.9%,而未知突變類型占突變型的3.3%。19、21外顯子突變?yōu)樽畛Ｒ娡蛔冾愋汀?.女性、腺癌、非吸煙者、較小的Dmax與EGFR基因突變相關(guān)性密切。治療前較高水平的CEA預(yù)示NSCLC患者EGFR基因突變的幾率較大。3.直接測序法較ARMS法檢測出更多罕見突變類型及多外顯子突變,ARMS法EGFR檢測陽性主要集中在19、21外顯子。4.多變量Logistics分析CEA≥5ng/ml、Dmax≤3cm有望成為非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變的預(yù)測因子。
【學(xué)位授予單位】：昆明醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R734.2

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