本文關(guān)鍵詞：人工智能在非小細(xì)胞肺癌靶向藥物設(shè)計(jì)和輔助診斷中的應(yīng)用研究

  更多相關(guān)文章： 非小細(xì)胞肺癌 受體酪氨酸激酶Mer 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 肺癌診斷 基因表達(dá)式編程

【摘要】：目的本論文結(jié)合多種分子模擬技術(shù)對(duì)非小細(xì)胞肺癌一個(gè)新的治療靶標(biāo):受體酪氨酸激酶Mer,以及對(duì)其具有抑制活性的化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究,旨在建立高效預(yù)測(cè)模型,研究抑制劑與Mer受體激酶的結(jié)構(gòu)特征和相互作用機(jī)理,為設(shè)計(jì)新的高活性抑制劑提供指導(dǎo);基于基因表達(dá)式編程方法和生物標(biāo)志物,建立非小細(xì)胞肺癌智能化診斷模型,提高診斷的準(zhǔn)確率,使患者得到及時(shí)治療。方法1、根據(jù)一系列具有Mer受體激酶抑制作用的化合物結(jié)構(gòu)和活性,利用三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)方法建立計(jì)算模型,分析影響化合物活性的重要結(jié)構(gòu)特征;采用分子對(duì)接技術(shù)模擬化合物與Mer受體激酶的結(jié)合模式,分析化合物在活性位點(diǎn)部位的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象,初步探討相互作用機(jī)理;最后,用分子動(dòng)力學(xué)模擬對(duì)結(jié)合自由能進(jìn)行計(jì)算,比較了不同活性抑制劑結(jié)合模式的差異,并且將自由能分解到每個(gè)殘基上,分析對(duì)相互作用起重要作用的殘基。2、選擇在醫(yī)院常規(guī)檢查中容易測(cè)定的肺癌相關(guān)生物標(biāo)志物如乳酸脫氫酶(LDH)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、纖維蛋白原(FIB)、癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)及一些體內(nèi)元素(K、Na、Cl、Ca、Mg、P),首先,對(duì)它們進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,確定在非小細(xì)胞肺癌患者組和對(duì)照組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)志物;用ROC曲線對(duì)確定的標(biāo)志物的檢測(cè)敏感性進(jìn)行分析,確定敏感性高的標(biāo)志物組合;最后建立基于基因表達(dá)式編程(GEP)的智能化診斷模型。結(jié)果1、基于具有Mer受體激酶抑制活性的43個(gè)化合物結(jié)構(gòu)和活性建立了可靠性和預(yù)測(cè)能力較高的QSAR模型(599.02q=,984.02r=,728.02=extr)。模型顯示化合物的疏水性、氫鍵供體和氫鍵受體對(duì)活性有重要作用。通過(guò)分子對(duì)接,確定了一些重要的氨基酸殘基,包括與配體形成氫鍵的GLU595,PRO672,MET674和LYS675,以及和配體之間存在疏水性作用的LEU593,ILE650,LEU671,PRO672,MET674和VAL804。分析了受體中兩個(gè)重要的區(qū)域:疏水區(qū)域和溶劑區(qū)域,疏水區(qū)域可以容納疏水性基團(tuán),溶劑區(qū)域內(nèi)的基團(tuán)可以改善抑制劑的物理或藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。分子動(dòng)力學(xué)模擬利用蛋白質(zhì)和小分子的復(fù)合物結(jié)構(gòu),對(duì)不同抑制劑結(jié)合模式進(jìn)行了研究,分析了影響小分子與蛋白質(zhì)結(jié)合的因素。采用MM-GBSA(molecular mechanics/generalized born surface area)方法對(duì)結(jié)合自由能進(jìn)行計(jì)算,其計(jì)算結(jié)果與預(yù)測(cè)活性值相符。MM-GBSA自由能分解確定了重要的氨基酸殘基,與對(duì)接結(jié)果相一致。2、通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)和ROC曲線分析,確定了CRP、FIB、CEA、Ca、Mg在非小細(xì)胞肺癌患者組和對(duì)照組之間有顯著性差異(P0.05),并且敏感性較高,通過(guò)對(duì)這5個(gè)標(biāo)志物進(jìn)行不同的組合,最終建立了兩個(gè)GEP模型,其中一個(gè)包括所有的5個(gè)標(biāo)志物,另一個(gè)不包括Ca和Mg。兩個(gè)模型都顯示了較高的預(yù)測(cè)能力,準(zhǔn)確率分別達(dá)到了91%(245/270)和89%(240/270)。結(jié)論3D-QSAR、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)等計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用,能準(zhǔn)確地分析非小細(xì)胞肺癌相關(guān)靶標(biāo)受體酪氨酸激酶Mer及其抑制劑的結(jié)構(gòu)特征,探討受體與抑制劑的相互作用機(jī)制,為非小細(xì)胞肺癌新型靶向藥物的設(shè)計(jì)提供理論指導(dǎo)。GEP是一種應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌診斷中的新的人工智能方法,能夠提高診斷的準(zhǔn)確率,使患者得到及時(shí)治療。
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R734.2

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 許運(yùn)龍,郭昭揚(yáng),張?jiān)婆d,許賢榮;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在人非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)的臨床研究[J];中華腫瘤雜志;2000年05期

2 王繼營(yíng),高珊,崔黎,黃麗春,宋立友;“雙異”聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌37例[J];中國(guó)肺癌雜志;2000年02期

3 田靜,李蓓蘭;老年晚期非小細(xì)胞肺癌的化療:一種新趨勢(shì)[J];中國(guó)肺癌雜志;2000年05期

4 張世雯,周清華;不同的分割方案與化療聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌[J];中國(guó)肺癌雜志;2000年05期

5 胡發(fā)明,華波;血清白介素-10水平是晚期非小細(xì)胞肺癌病人的一項(xiàng)預(yù)后因素[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(內(nèi)科學(xué)分冊(cè));2000年11期

6 于亮,王梅,張燦灼;微血管在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義[J];泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2000年04期

7 朱建英;預(yù)計(jì)2009年非小細(xì)胞肺癌藥物市場(chǎng)將達(dá)20億美元[J];國(guó)外醫(yī)藥(合成藥 生化藥 制劑分冊(cè));2001年02期

8 張利偉,劉樹(shù)秋,陳海英,萬(wàn)錦華;立體定向適形放療配合常規(guī)放療治療非小細(xì)胞肺癌近期療效分析[J];黑龍江醫(yī)藥科學(xué);2001年05期

9 王肇炎;晚期非小細(xì)胞肺癌的解救化療[J];腫瘤研究與臨床;2001年01期

10 朱堯武,楊宇飛;非小細(xì)胞肺癌的術(shù)后輔助治療[J];中國(guó)臨床醫(yī)生;2001年12期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 張新民;唐蜜;李代強(qiáng);;磷酸化酪氨酸蛋白在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其意義[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)2006年學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2006年

2 胡旭東;楊國(guó)仁;霍宗偉;方永存;陳鳴陸;;~(99m)Tc-MIBI SPECT顯像觀察非小細(xì)胞肺癌多藥耐藥的研究[A];首屆全國(guó)腫瘤核醫(yī)學(xué)新技術(shù)研討會(huì)論文集[C];2007年

3 秦慶亮;熊海健;王愛(ài);邊海蓉;盧振國(guó);楊培英;朱斌耀;王蕓;;立體定向放射治療放療后復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌[A];2007第六屆全國(guó)放射腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2007年

4 馮耘;萬(wàn)歡英;高蓓莉;項(xiàng)軼;劉嘉琳;;血管緊張素轉(zhuǎn)換酶二在非小細(xì)胞肺癌腫瘤生長(zhǎng)和血管生成中的作用[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第五屆全國(guó)胸部腫瘤及內(nèi)窺鏡學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

5 ;非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療及一線治療[A];天津市抗癌協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)2011年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2011年

6 蔣峰;許林;史美祺;;1560例非小細(xì)胞肺癌患者多因素預(yù)后分析[A];第13屆全國(guó)肺癌學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2013年

7 張華;;術(shù)前中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響[A];第13屆全國(guó)肺癌學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2013年

8 王子平;;老年晚期非小細(xì)胞肺癌治療思考[A];第三屆中國(guó)腫瘤內(nèi)科大會(huì)教育集暨論文集[C];2009年

9 張沂平;;非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化化療[A];2009年浙江省腫瘤學(xué)術(shù)年會(huì)暨腫瘤診治新進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2009年

10 劉嘉湘;施志明;李和根;徐振曄;朱晏偉;趙麗紅;高虹;劉苓霜;朱惠蓉;張暉;;益肺抗瘤飲治療271例非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[A];中醫(yī)藥優(yōu)秀論文選（下）[C];2009年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 記者 李穎;特羅凱對(duì)中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者效果佳[N];科技日?qǐng)?bào);2007年

2 曉白;非小細(xì)胞肺癌研究獲重大進(jìn)展[N];人民日?qǐng)?bào);2008年

3 記者 張文天;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)藥綜合醫(yī)療方案研究進(jìn)展順利[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

4 辛勇　張先穩(wěn);早期非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2004年

5 記者高新軍;專(zhuān)家提出 建非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)臨床指南[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2009年

6 上海長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸科 夏陽(yáng) 整理 邱志濤;非小細(xì)胞肺癌放虎歸山還是乘勝追擊[N];健康報(bào);2013年

7 記者 王丹;新研究揭示炎癥促非小細(xì)胞肺癌發(fā)生機(jī)制[N];健康報(bào);2014年

8 記者 李穎;凱美納成晚期非小細(xì)胞肺癌治療優(yōu)選方案[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

9 白京麗;非小細(xì)胞肺癌最佳治療方案[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2000年

10 ;表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑在治療非小細(xì)胞肺癌中的作用[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 白艷（Bai Sally）;整合素αvβ5合并EGFR檢測(cè)用于非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后評(píng)估的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

2 王筱恬;PLZF和DACH1的異常表達(dá)影響非小細(xì)胞肺癌發(fā)生與發(fā)展的分子機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

3 洪專(zhuān);木犀草素治療EGF受體繼發(fā)性突變的非小細(xì)胞肺癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京大學(xué);2014年

4 張沛;ILT4在非小細(xì)胞肺癌中的作用及分子機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

5 王世坤;RBP2誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌和食管鱗癌表皮間質(zhì)化[D];山東大學(xué);2015年

6 趙世俊;~(18)F-FDG PET/CT在非小細(xì)胞肺癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

7 邱晨;影響非小細(xì)胞肺癌手術(shù)后遠(yuǎn)期生存的相關(guān)因素分析[D];山東大學(xué);2015年

8 姜遠(yuǎn)矚;術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的研究[D];山東大學(xué);2015年

9 朱良明;STAT3及其靶基因?qū)Ψ切〖?xì)胞肺癌生物學(xué)行為調(diào)控機(jī)制的初步實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2015年

10 周菊;HPV-16感染對(duì)非小細(xì)胞肺癌和A549細(xì)胞的影響及miRNAs表達(dá)改變的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王勇;誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)的臨床意義[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2006年

2 陳婷;非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放射治療預(yù)后因素分析[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 王波;單向式全胸腔鏡下解剖性肺葉切除術(shù)治療早期非小細(xì)胞肺癌的學(xué)習(xí)曲線[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 施桂清;血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合放化療治療非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 王靜;Eg5、Ki-67在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 覃建穎;IL-21和Tc1細(xì)胞在非小細(xì)胞肺癌患者外周血及癌灶中的變化及相互作用[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

7 張瑞;ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療和放射治療的療效對(duì)比及相關(guān)預(yù)后因素的分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 石姣姣;基于多肽構(gòu)建抗腫瘤靶向藥物的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

9 胡世霖;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)辨證分型與Napsin A、TTF-1在肺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

10 王婷婷;細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

，

本文編號(hào)：1197495