本文關(guān)鍵詞：血管平滑肌細(xì)胞中Notch信號(hào)阻斷對(duì)腫瘤生長的作用和機(jī)制的研究

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【摘要】：研究背景在我國,胃癌、食管癌和肝癌是發(fā)病率和死亡率較高的常見腫瘤,而肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤,癌癥已經(jīng)成為非常重要的公共健康問題。當(dāng)實(shí)體瘤的體積超過2-3mm3,需要血管生成維持自身生長和氧供,同時(shí)也為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供了途徑。血管是分布最為廣泛的器官,其結(jié)構(gòu)相對(duì)簡單,正常血管主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、壁細(xì)胞(周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)以及基底膜組成。腫瘤的新生血管存在結(jié)構(gòu)和功能的異常。異常的腫瘤血管造成了腫瘤組織的低灌注,低灌注對(duì)腫瘤組織的影響包括:首先,組織低灌注加重組織缺氧且能夠形成酸性的腫瘤微環(huán)境,加重腫瘤的惡性表型、篩選惡性細(xì)胞,增加腫瘤干細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞形成侵襲和轉(zhuǎn)移能力更強(qiáng)的遺傳表型;其次,低灌注不但阻礙了免疫細(xì)胞通過血管系統(tǒng)進(jìn)入腫瘤組織,并且,低灌注造成的缺氧和酸性的腫瘤微環(huán)境也降低免疫細(xì)胞的殺傷活性;最后,低灌注降低治療性藥物的進(jìn)入和活性氧的產(chǎn)生,造成化療和放療抵抗。麻省總醫(yī)院的Jain RK教授于2001年提出使腫瘤血管結(jié)構(gòu)和功能正常化聯(lián)合化療的治療理念。這一理念被廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床前研究和臨床研究,并獲得了不同程度的療效。這可能與使用血管正常化的藥物后,腫瘤血管結(jié)構(gòu)和功能正�；�,血管通透性降低、平滑肌細(xì)胞(或周細(xì)胞)的覆蓋增多,灌注改善,提高腫瘤治療中藥物的輸送有關(guān)。血管中平滑肌細(xì)胞的功能主要是促進(jìn)血管成熟。其功能的發(fā)揮包括兩個(gè)方面:一是募集而來的平滑肌細(xì)胞(或周細(xì)胞)能夠進(jìn)行增殖,覆蓋在內(nèi)皮細(xì)胞上促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定;二是其自身通過分泌VEGF等保障內(nèi)皮細(xì)胞的存活。調(diào)控周細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞招募和成熟的信號(hào)有PDGF-β,ANG-1和Notch信號(hào)途徑等。其中,Notch信號(hào)途徑對(duì)血管發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持具有重要作用,調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的命運(yùn)與功能。因此,我們提出的科學(xué)問題是在血管平滑肌細(xì)胞中特異性阻斷Notch信號(hào)后對(duì)腫瘤生長的影響和機(jī)制的研究。研究目的明確Notch信號(hào)對(duì)腫瘤血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的調(diào)控作用,在血管平滑肌細(xì)胞中阻斷Notch信號(hào)后,觀察腫瘤本身的變化和腫瘤血管結(jié)構(gòu)和功能的變化。研究方法1)使用在血管平滑肌細(xì)胞中敲除Notch核心轉(zhuǎn)錄因子RBP-J的Sm22Cre ER×RBP-J flox/flox(實(shí)驗(yàn)組)與Sm22Cre ER×RBP-J flox/+(對(duì)照組)小鼠,側(cè)背部皮下接種LLC細(xì)胞,建立荷瘤小鼠模型。2)動(dòng)態(tài)觀察實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組腫瘤體積的變化;終點(diǎn)取材,稱小鼠瘤重,得出腫瘤重量的變化。3)對(duì)取出的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)染色,觀察實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)和功能的變化。研究結(jié)果1)與對(duì)照組相比在小鼠血管平滑肌細(xì)胞中阻斷Notch信號(hào)后,促進(jìn)了路易斯肺癌的生長。2)與對(duì)照組相比在小鼠血管平滑肌細(xì)胞中阻斷Notch信號(hào)后,路易斯肺癌組織中壞死面積和缺氧面積增大;但與對(duì)照組相比在血管平滑肌細(xì)胞中阻斷Notch信號(hào)后腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3)與對(duì)照組相比在小鼠血管平滑肌細(xì)胞中阻斷Notch信號(hào)后,路易斯肺癌組織中的出血增加。4)與對(duì)照組相比在小鼠血管平滑肌細(xì)胞中阻斷Notch信號(hào)后,路易斯肺癌組織中血管的平滑肌細(xì)胞覆蓋減少。5)與對(duì)照組相比在小鼠血管平滑肌細(xì)胞中阻斷Notch信號(hào)后,路易斯肺癌組織中血管的灌注不良。6)與對(duì)照組相比在小鼠血管平滑肌細(xì)胞中阻斷Notch信號(hào)后,路易斯肺癌組織中血管內(nèi)皮屏障的完整性變差。結(jié)論在血管平滑肌細(xì)胞中敲除Notch信號(hào)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子RBP-J可以促進(jìn)路易斯肺癌的生長,加重腫瘤組織內(nèi)的缺氧和壞死。這可能是由于在腫瘤微環(huán)境中阻斷Notch信號(hào)后,引起路易斯肺癌組織中血管的平滑肌細(xì)胞覆蓋減少,造成新生的腫瘤血管的結(jié)構(gòu)和功能的不正常,形成了缺氧和低PH的腫瘤微環(huán)境從而促進(jìn)了肺癌的生長。
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R734.2

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本文編號(hào)：1188024