發(fā)布時間：2017-11-08 19:22

  本文關(guān)鍵詞：初治原發(fā)性肝癌TACE前后VEGF的變化分析及對療效的評估

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【摘要】：研究背景原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC,簡稱肝癌)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一,是全球第五大常見惡性腫瘤,大多數(shù)患者臨床就診時已屬中晚期,占與腫瘤有關(guān)的死因的第2位,五年生存率僅為9%。自1990年以來,我國每年幾乎有60-100萬人死于肝癌。其早期癥狀隱匿,且多伴有病毒性肝炎或酒精性肝硬化等基礎疾病,外科手術(shù)以及肝移植可能是目前能治愈的唯一手段。然而,臨床上患者因病灶較大較多且有肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移,或由于肝功能較差,殘留肝儲備組織太少,僅有(11.9%-30.1%)的患者適合外科手術(shù)。文獻報道肝癌切除術(shù)后2年復發(fā)率為35-50%,5年復發(fā)率可高達61.8%,即使小肝癌術(shù)后復發(fā)率亦達40%左右,故目前臨床上多采用非手術(shù)治療中晚期肝細胞癌。AFP與影像學檢查是目前介入療效的評價指標,但對于AFP陰性或肝內(nèi)微小病灶的病例,缺少有效的監(jiān)測指標。目前公認TACE是治療不可手術(shù)中晚期肝癌的首選方法,我國應用介入治療的患者比例占到總肝癌患者人數(shù)的61.9%。肝動脈化療栓塞(TACE)可將高濃度化療藥物運送至肝癌部位,能有效延緩肝癌進展及血管侵襲,緩解患者病情,同時減少全身暴露,有利于延長病人存活時間,已成為肝癌最主要的非根治性治療方式。然而反復多次TACE加重了肝損傷,研究顯示TACE通常并不能使癌組織完全壞死,反而會導致局部組織缺血缺氧,進一步誘發(fā)肝癌組織缺氧誘導因子(HIF)及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等表達,引起代償性側(cè)支循環(huán)形成,增加肝癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能性。此外,TACE治療過程中會誘發(fā)肝癌組織及周圍正常肝組織缺氧,VEGF表達上調(diào),進而引發(fā)殘存癌組織生長、轉(zhuǎn)移或者新瘤灶形成,因此阻斷VEGF的表達可能是優(yōu)化TACE提高療效的有效手段。血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一種廣泛存在于真核生物中的分泌糖蛋白,是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成及腫瘤生長、復發(fā)轉(zhuǎn)移及侵犯最為關(guān)鍵的因素,也被認為是體內(nèi)最強的一種血管生成促進因子。近年來研究顯示VEGF與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系緊密,在多種腫瘤中表達活躍,然而在肝癌中普遍顯著性升高,VEGF的高表達與肝癌患者總生存率及無瘤生存率降低明顯相關(guān)。國內(nèi)外已有文獻證實原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后導致的缺氧可能是誘發(fā)腫瘤新生血管生成的中心環(huán)節(jié)。肝癌TACE術(shù)后,血清中VEGF水平的變化可在一定程度上反映腫瘤缺氧的情況,間接反映出腫瘤血管新生及轉(zhuǎn)移、復發(fā)的傾向。本研究運用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測早中期肝癌患者血清中VEGF的表達差異,探討血管內(nèi)皮生長因子的表達與療效之間的關(guān)系。目的通過觀察血清VEGF的變化,研究原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma, PHC)首次介入治療(TACE)前后血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平變化的影響因素及VEGF與臨床指標的相關(guān)性,并觀察其與腫瘤栓塞后療效之間的關(guān)系,探討其作為介入療效判定指標的可行性。材料與方法選取我院2015年6月至2016年1月收住院治療的早中期肝癌患者56例,56例病人均經(jīng)過造影、血清學、影像學或病理檢查確診。其中男44例,女12例,年齡33-77歲,中位年齡53歲,屬巴塞羅那肝癌臨床分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)A期15例,B期41例。56例肝癌病人均行首次TACE治療。入組標準：(1)首次治療,無外科切除病史,無其他治療手段,無肝外轉(zhuǎn)移,無門脈及肝靜脈癌栓,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,影像學檢查符合肝癌診斷,AFP持續(xù)升高大于400,或病理活檢證實為原發(fā)性肝癌：(2)KPS評分≥90分；(3)肝功能Child-Pugh評分為A級、B級或C級治療后轉(zhuǎn)為B級；(4)無腹水；(5)肌酐≤1.5mg/dl;(6)預計生存期在3個月以上。排除標準：(1)KPS評分90分；(2)嚴重的肝腎功能不全；(3)患有其它惡性腫瘤、且未得到有效控制；(4)有敗血癥的臨床癥狀和體征；(5)有影響患者自訴能力的腦轉(zhuǎn)移、嚴重腦疾病或精神疾��；(6)妊娠或哺乳期婦女；(7)4周內(nèi)參加過其他臨床試驗者；(8)血小板50×109/L,或WBC3×109/L。剔除標準(1)患者主動要求退出而未能按規(guī)定完成抽血計劃者；(2)介入治療后2周內(nèi)死于肝功能衰竭者；(3)失訪者。采集TACE患者術(shù)前1d、術(shù)后1d、術(shù)后3d及術(shù)后4-6w清晨空腹外周靜脈血4-5ml。常溫靜置1-2h,4℃3500r/min離心15min,取上層血清移至1.5ml去酶EP管,-80℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA),用人VEGF檢測試劑盒(德國IBM公司)檢測肝癌患者血清VEGF濃度。嚴格按照試劑盒操作說明書進行,最后用Bio-Rad3550-UA型酶標儀在波長450nm條件下讀取OD值。所有樣品及標準品均采用雙孔檢測。樣品VEGF濃度從VEGF標準曲線查得。收集術(shù)前1w內(nèi)及術(shù)后4-6w肝臟增強CT影像學表現(xiàn)。分析血清VEGF水平變化與肝生化、甲胎蛋白和療效的關(guān)系。采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析,計量資料均以均數(shù)±標準差(x±s)表示,計量資料均用t檢驗,計數(shù)資料用χ2檢驗,參數(shù)采用spearman法計算相關(guān)系數(shù),所有檢驗采取雙側(cè)檢驗,P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果1.介入治療前、后血清VEGF濃度的比較：TACE術(shù)后血清VEGF水平有較明顯的動態(tài)變化,術(shù)前1d、術(shù)后1d、術(shù)后3d及術(shù)后4-6wVEGF水平分別為(278.59±72.39)pg/ml、(544.04±55.00)pg/ml、(401.52±47.11)pg/ml、 (278.48±76.32)pg/ml,水平變化呈現(xiàn)先增加后下降的趨勢。TACE術(shù)后1、3d與術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05)；術(shù)后4-6w與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.008,P=0.994)2.依照改良的實體瘤療效評價標準56例患者中完全緩解3例(5.4%),部分緩解41例(73.21%),穩(wěn)定7例(12.5%),進展5例(8.93%),將完全緩解與部分緩解定義為有效,有效為44例(有效組),有效率為78.57%(44/56)；將穩(wěn)定與進展定為無效,無效例數(shù)為12例(無效組)。有效組與無效組患者血清VEGF濃度分別為(260.31±70.22)、(345.08± 60.72)pg/ml,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(t=3.805,P0.001)。3.介入治療前VEGF水平與病灶特征及生化指標的關(guān)系：AFP8.2ng/ml的患者5例,VEGF水平為279.80±33.42pg/ml,AFP≥8.2ng/ml的患者VEGF51例,水平為295.05±70.00pg/ml,差異無統(tǒng)計學意義(t=0.479,p=0.634)；有包膜的患者13例,VEGF水平為292.61±46.70pg/ml,無包膜的患者43例,血清VEGF水平為294.04±74.57pg/ml,差異無統(tǒng)計學意義(t=0.083,p=0.934)；合并肝動脈-門靜脈分流的患者7例,VEGF水平為349.28±57.24pg/ml,無肝動脈-門靜脈分流的患者49例,VEGF水平為275.38±67.85 pg/ml,差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.74,p=0.008)；血小板值150,000/u1的患者22例,VEGF水平為245.04±67.52pg/ml,150,000/ul的患者VEGF34例,水平為300.29±67.79 pg/ml,差異有統(tǒng)計學意義(t=2.983,p=0.004)。4血清VEGF與血小板計數(shù)具有相關(guān)性(r=0.460,p0.001)。5.肝癌組患者術(shù)前1d、術(shù)后3d及術(shù)后4-6w肝功能指標比較,可以看出TACE術(shù)后3d時Child-Pugh評分、AST、ALT、TBIL、PT較術(shù)前顯著升高(P均0.05),ALB較術(shù)前明顯下降(P0.05),4-6w后各項指標均恢復術(shù)前水平。隨訪至2016年2月1日,56例患者失訪1例(1.8%),其中2例已死亡,1例食管胃底靜脈曲張破裂大出血,1例死于肝衰并全身多器官功能衰竭。結(jié)論1.介入治療前、后血清VEGF濃度水平變化呈現(xiàn)先增加后下降的趨勢,術(shù)后第1d濃度達到最高值,術(shù)后第1d,第3dVEGF與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計學意義,術(shù)后4-6wVEGF與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學意義。2.術(shù)前血清VEGF水平與血小板、肝動脈-門靜脈分流有關(guān)。3.VEGF與原發(fā)性肝癌的預后有一定關(guān)系,預后不良者血清VEGF濃度高,是一項獨立于AFP的,早期、敏感、有效的TACE術(shù)后療效評價指標。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7

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