本文關(guān)鍵詞：初治原發(fā)性肝癌TACE前后VEGF的變化分析及對(duì)療效的評(píng)估

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【摘要】：研究背景原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC,簡(jiǎn)稱肝癌)是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,是全球第五大常見(jiàn)惡性腫瘤,大多數(shù)患者臨床就診時(shí)已屬中晚期,占與腫瘤有關(guān)的死因的第2位,五年生存率僅為9%。自1990年以來(lái),我國(guó)每年幾乎有60-100萬(wàn)人死于肝癌。其早期癥狀隱匿,且多伴有病毒性肝炎或酒精性肝硬化等基礎(chǔ)疾病,外科手術(shù)以及肝移植可能是目前能治愈的唯一手段。然而,臨床上患者因病灶較大較多且有肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移,或由于肝功能較差,殘留肝儲(chǔ)備組織太少,僅有(11.9%-30.1%)的患者適合外科手術(shù)。文獻(xiàn)報(bào)道肝癌切除術(shù)后2年復(fù)發(fā)率為35-50%,5年復(fù)發(fā)率可高達(dá)61.8%,即使小肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率亦達(dá)40%左右,故目前臨床上多采用非手術(shù)治療中晚期肝細(xì)胞癌。AFP與影像學(xué)檢查是目前介入療效的評(píng)價(jià)指標(biāo),但對(duì)于AFP陰性或肝內(nèi)微小病灶的病例,缺少有效的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。目前公認(rèn)TACE是治療不可手術(shù)中晚期肝癌的首選方法,我國(guó)應(yīng)用介入治療的患者比例占到總肝癌患者人數(shù)的61.9%。肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)可將高濃度化療藥物運(yùn)送至肝癌部位,能有效延緩肝癌進(jìn)展及血管侵襲,緩解患者病情,同時(shí)減少全身暴露,有利于延長(zhǎng)病人存活時(shí)間,已成為肝癌最主要的非根治性治療方式。然而反復(fù)多次TACE加重了肝損傷,研究顯示TACE通常并不能使癌組織完全壞死,反而會(huì)導(dǎo)致局部組織缺血缺氧,進(jìn)一步誘發(fā)肝癌組織缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等表達(dá),引起代償性側(cè)支循環(huán)形成,增加肝癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能性。此外,TACE治療過(guò)程中會(huì)誘發(fā)肝癌組織及周圍正常肝組織缺氧,VEGF表達(dá)上調(diào),進(jìn)而引發(fā)殘存癌組織生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移或者新瘤灶形成,因此阻斷VEGF的表達(dá)可能是優(yōu)化TACE提高療效的有效手段。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一種廣泛存在于真核生物中的分泌糖蛋白,是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成及腫瘤生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及侵犯最為關(guān)鍵的因素,也被認(rèn)為是體內(nèi)最強(qiáng)的一種血管生成促進(jìn)因子。近年來(lái)研究顯示VEGF與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系緊密,在多種腫瘤中表達(dá)活躍,然而在肝癌中普遍顯著性升高,VEGF的高表達(dá)與肝癌患者總生存率及無(wú)瘤生存率降低明顯相關(guān)。國(guó)內(nèi)外已有文獻(xiàn)證實(shí)原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后導(dǎo)致的缺氧可能是誘發(fā)腫瘤新生血管生成的中心環(huán)節(jié)。肝癌TACE術(shù)后,血清中VEGF水平的變化可在一定程度上反映腫瘤缺氧的情況,間接反映出腫瘤血管新生及轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的傾向。本研究運(yùn)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)早中期肝癌患者血清中VEGF的表達(dá)差異,探討血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)與療效之間的關(guān)系。目的通過(guò)觀察血清VEGF的變化,研究原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma, PHC)首次介入治療(TACE)前后血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平變化的影響因素及VEGF與臨床指標(biāo)的相關(guān)性,并觀察其與腫瘤栓塞后療效之間的關(guān)系,探討其作為介入療效判定指標(biāo)的可行性。材料與方法選取我院2015年6月至2016年1月收住院治療的早中期肝癌患者56例,56例病人均經(jīng)過(guò)造影、血清學(xué)、影像學(xué)或病理檢查確診。其中男44例,女12例,年齡33-77歲,中位年齡53歲,屬巴塞羅那肝癌臨床分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)A期15例,B期41例。56例肝癌病人均行首次TACE治療。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次治療,無(wú)外科切除病史,無(wú)其他治療手段,無(wú)肝外轉(zhuǎn)移,無(wú)門脈及肝靜脈癌栓,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,影像學(xué)檢查符合肝癌診斷,AFP持續(xù)升高大于400,或病理活檢證實(shí)為原發(fā)性肝癌：(2)KPS評(píng)分≥90分；(3)肝功能Child-Pugh評(píng)分為A級(jí)、B級(jí)或C級(jí)治療后轉(zhuǎn)為B級(jí)；(4)無(wú)腹水；(5)肌酐≤1.5mg/dl;(6)預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)KPS評(píng)分90分；(2)嚴(yán)重的肝腎功能不全；(3)患有其它惡性腫瘤、且未得到有效控制；(4)有敗血癥的臨床癥狀和體征；(5)有影響患者自訴能力的腦轉(zhuǎn)移、嚴(yán)重腦疾病或精神疾�。�(6)妊娠或哺乳期婦女；(7)4周內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者；(8)血小板50×109/L,或WBC3×109/L。剔除標(biāo)準(zhǔn)(1)患者主動(dòng)要求退出而未能按規(guī)定完成抽血計(jì)劃者；(2)介入治療后2周內(nèi)死于肝功能衰竭者；(3)失訪者。采集TACE患者術(shù)前1d、術(shù)后1d、術(shù)后3d及術(shù)后4-6w清晨空腹外周靜脈血4-5ml。常溫靜置1-2h,4℃3500r/min離心15min,取上層血清移至1.5ml去酶EP管,-80℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA),用人VEGF檢測(cè)試劑盒(德國(guó)IBM公司)檢測(cè)肝癌患者血清VEGF濃度。嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行,最后用Bio-Rad3550-UA型酶標(biāo)儀在波長(zhǎng)450nm條件下讀取OD值。所有樣品及標(biāo)準(zhǔn)品均采用雙孔檢測(cè)。樣品VEGF濃度從VEGF標(biāo)準(zhǔn)曲線查得。收集術(shù)前1w內(nèi)及術(shù)后4-6w肝臟增強(qiáng)CT影像學(xué)表現(xiàn)。分析血清VEGF水平變化與肝生化、甲胎蛋白和療效的關(guān)系。采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,計(jì)量資料均用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn),參數(shù)采用spearman法計(jì)算相關(guān)系數(shù),所有檢驗(yàn)采取雙側(cè)檢驗(yàn),P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.介入治療前、后血清VEGF濃度的比較：TACE術(shù)后血清VEGF水平有較明顯的動(dòng)態(tài)變化,術(shù)前1d、術(shù)后1d、術(shù)后3d及術(shù)后4-6wVEGF水平分別為(278.59±72.39)pg/ml、(544.04±55.00)pg/ml、(401.52±47.11)pg/ml、 (278.48±76.32)pg/ml,水平變化呈現(xiàn)先增加后下降的趨勢(shì)。TACE術(shù)后1、3d與術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；術(shù)后4-6w與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.008,P=0.994)2.依照改良的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)56例患者中完全緩解3例(5.4%),部分緩解41例(73.21%),穩(wěn)定7例(12.5%),進(jìn)展5例(8.93%),將完全緩解與部分緩解定義為有效,有效為44例(有效組),有效率為78.57%(44/56)；將穩(wěn)定與進(jìn)展定為無(wú)效,無(wú)效例數(shù)為12例(無(wú)效組)。有效組與無(wú)效組患者血清VEGF濃度分別為(260.31±70.22)、(345.08± 60.72)pg/ml,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.805,P0.001)。3.介入治療前VEGF水平與病灶特征及生化指標(biāo)的關(guān)系：AFP8.2ng/ml的患者5例,VEGF水平為279.80±33.42pg/ml,AFP≥8.2ng/ml的患者VEGF51例,水平為295.05±70.00pg/ml,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.479,p=0.634)；有包膜的患者13例,VEGF水平為292.61±46.70pg/ml,無(wú)包膜的患者43例,血清VEGF水平為294.04±74.57pg/ml,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.083,p=0.934)；合并肝動(dòng)脈-門靜脈分流的患者7例,VEGF水平為349.28±57.24pg/ml,無(wú)肝動(dòng)脈-門靜脈分流的患者49例,VEGF水平為275.38±67.85 pg/ml,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.74,p=0.008)；血小板值150,000/u1的患者22例,VEGF水平為245.04±67.52pg/ml,150,000/ul的患者VEGF34例,水平為300.29±67.79 pg/ml,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.983,p=0.004)。4血清VEGF與血小板計(jì)數(shù)具有相關(guān)性(r=0.460,p0.001)。5.肝癌組患者術(shù)前1d、術(shù)后3d及術(shù)后4-6w肝功能指標(biāo)比較,可以看出TACE術(shù)后3d時(shí)Child-Pugh評(píng)分、AST、ALT、TBIL、PT較術(shù)前顯著升高(P均0.05),ALB較術(shù)前明顯下降(P0.05),4-6w后各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)術(shù)前水平。隨訪至2016年2月1日,56例患者失訪1例(1.8%),其中2例已死亡,1例食管胃底靜脈曲張破裂大出血,1例死于肝衰并全身多器官功能衰竭。結(jié)論1.介入治療前、后血清VEGF濃度水平變化呈現(xiàn)先增加后下降的趨勢(shì),術(shù)后第1d濃度達(dá)到最高值,術(shù)后第1d,第3dVEGF與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,術(shù)后4-6wVEGF與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.術(shù)前血清VEGF水平與血小板、肝動(dòng)脈-門靜脈分流有關(guān)。3.VEGF與原發(fā)性肝癌的預(yù)后有一定關(guān)系,預(yù)后不良者血清VEGF濃度高,是一項(xiàng)獨(dú)立于AFP的,早期、敏感、有效的TACE術(shù)后療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7

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本文編號(hào)：1158505