本文關(guān)鍵詞：IL-17在肺癌發(fā)病機(jī)制中的作用研究

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【摘要】：目的:(1)觀察Th17在不同病理類型和不同分期的肺癌患者體內(nèi)變化;(2)探索IL-17基因多態(tài)性與肺癌發(fā)病風(fēng)險、肺癌類型、分期的關(guān)系;(3)探索IL-17A對肺癌的作用機(jī)制。方法:(1)第一部分收集60例肺癌患者和30例健康對照,運用流式細(xì)胞術(shù)檢測他們外周血Th17的表達(dá),分析Th17在不同病理類型和不同分期的肺癌患者體內(nèi)的變化。(2)第二部分收集350例肺癌患者和350例健康對照,運用連接酶檢測反應(yīng)(ligase detection reaction,LDR)技術(shù)檢測IL-17A、IL-17F的基因多態(tài)性,比較兩組之間的基因多態(tài)性的差別,并分析與肺癌發(fā)病風(fēng)險、肺癌類型、分期的關(guān)系。(3)第三部分傳代培養(yǎng)人肺癌細(xì)胞株(A549),應(yīng)用不同濃度(10ng/ml、50ng/ml、100ng/ml)的重組人IL-17A蛋白(Recombinate human interlukin 17A,rhIL-17A)刺激后,運用MTT法和細(xì)胞劃痕實驗觀察IL-17A對A549遷移的影響,通過real-time PCR的方法測定IL-17A對A549 VEGF、TGF-β、PGE2、MMP-9和IL-6 mRNA水平的影響,通過Western blot的方法測定IL-17A對A549 pMAPK、MAPK、NF-kB蛋白水平的影響,探索IL-17A在肺癌中的作用機(jī)制。結(jié)果:(1)第一部分非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,NSCLC)患者外周血Th17細(xì)胞均相對于健康對照明顯增高(分別為3.40%±0.49%與2.16%±0.39%,P0.001;4.12±0.54與2.16%±0.39,P0.001)。腺癌、鱗癌、SCLC患者外周血Th17細(xì)胞無統(tǒng)計學(xué)差異(分別為3.47%±0.47%與3.23%±0.51%與4.12±0.54%,P0.05;)。雖然SCLC患者Th17細(xì)胞水平在局限期和進(jìn)展期無統(tǒng)計學(xué)差異,但NSCLC患者進(jìn)展期Th17細(xì)胞相對于局限期降低(分別為4.08%±0.43%與2.97%±0.63%,P0.05)。(2)第二部分納入320例肺癌患者和358例健康對照,研究IL-17A(rs2275913,rs3748067,rs3819025)、IL-17F(rs763780,rs1266828,rs12203582)SNPs與肺癌的關(guān)系發(fā)現(xiàn),rs2275913的AA基因型和A等位基因相對于GG基因型和G等位基因肺癌的發(fā)病風(fēng)險均升高,糾正(吸煙、性別、年齡)OR值分別為1.831(1.09-3.09)和1.26(1.01-1.56);rs2275913 AA基因型相對于AG+GG基因型肺癌發(fā)病風(fēng)險進(jìn)一步升高,糾正OR值為2.082(1.311-3.31)。按吸煙分層后,吸煙肺癌組rs2275913和rs12203582肺癌患者純合子突變頻率明顯高于對照組,排除性別和年齡的影響后,OR值分別為2.897(1.34-6.28)和2.57(1.18-5.63)。按病理類型分層后,rs2275913的AA基因型突變使腺癌和其他類腫瘤的發(fā)病風(fēng)險增高,糾正OR值分別為2.327(1.34-4.05)和2.99(1.11-8.06);rs12203582的GG基因型突變也使腺癌的發(fā)病風(fēng)險也增高,糾正OR值為1.84(1.04-3.25)。按分期分層后,晚期肺癌患者rs2275913 AA基因型和等位基因A突變頻率高于健康對照,糾正OR值分別為2.35(1.46-3.80)和1.36(1.08-1.70),rs12203582GG基因型突變頻率高于健康對照,糾正OR值為1.74(1.06-2.87)。(3)第三部分濃度小于500ng/ml的rhIL-17A刺激均不影響A549細(xì)胞活性。rhIL-17A不能影響A549細(xì)胞的遷移能力,但rhIL-17A可以上調(diào)A549細(xì)胞IL-6的水平并上調(diào)MAPK蛋白,促進(jìn)MAPK蛋白磷酸化。結(jié)論:Th17細(xì)胞在肺癌患者體內(nèi)表達(dá)升高,但是隨著腫瘤進(jìn)展會逐漸被抑制。IL-17A、IL-17F SNPs(rs2275913、rs12203582)增加了肺癌的發(fā)病風(fēng)險,并且在吸煙人群作用更明顯。IL-17A、IL-17F SNPs(rs2275913、rs12203582)明顯增高腺癌的發(fā)病風(fēng)險,可能與肺癌的進(jìn)展有關(guān)。IL-17A并不能促進(jìn)肺癌生長,但可能通過激活肺癌細(xì)胞MAPK通路上調(diào)IL-6,促進(jìn)肺癌附近血管生成,促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移。
【學(xué)位授予單位】：皖南醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2

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本文編號：1158349