本文關(guān)鍵詞：VPS33B抑制肺癌細(xì)胞增殖，遷移和侵襲

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【摘要】：研究背景原發(fā)性支氣管肺癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,也是全球與癌癥相關(guān)死亡率最高的癌癥之一,它原發(fā)于支氣管黏膜和肺泡�，F(xiàn)在研究認(rèn)為導(dǎo)致肺癌的主要原因與吸煙、環(huán)境嚴(yán)重污染和氡暴露等有關(guān)。在全球男性癌癥患者中肺癌是最主要的死亡原因,而在發(fā)展中國(guó)家肺癌也成為了女性癌癥患者中僅次于宮頸癌的第二大死亡因素。全球每年超過(guò)100萬(wàn)人死于肺癌并且肺癌的死亡率仍然在以每年1-5%的速度逐年遞增,在發(fā)展中國(guó)家中這一趨勢(shì)尤為突出,我國(guó)肺癌發(fā)病率和死亡率仍呈迅速上升的趨勢(shì),每年發(fā)病率約增長(zhǎng)26.9%。由于肺癌在早期起病隱匿,癥狀不明顯,當(dāng)發(fā)現(xiàn)并診斷為肺癌時(shí)已經(jīng)處于疾病進(jìn)展期,大部分肺癌患者在得到明確診斷以前已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)侵襲及轉(zhuǎn)移現(xiàn)象,盡管經(jīng)過(guò)幾十年對(duì)肺癌發(fā)病機(jī)制的不斷研究,現(xiàn)在也已產(chǎn)生多種治療肺癌的方法,但目前肺癌的5年生存率仍然小于15%,因此提高肺癌的存活率已成為當(dāng)前最緊迫的目標(biāo)也是最艱難的挑戰(zhàn)。根據(jù)組織學(xué)分類,肺癌現(xiàn)在主要分為兩大類：小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌,其中約15%的肺癌患者屬于小細(xì)胞肺癌,非小細(xì)胞肺癌大約占85%的比例。目前非小細(xì)胞肺癌主要的治療方式包括手術(shù)、化療、放療。隨著分子生物研究的深入發(fā)展促進(jìn)了驅(qū)動(dòng)突變的癌基因的發(fā)現(xiàn),使生物治療成為口服藥物的后續(xù)發(fā)展。根據(jù)驅(qū)動(dòng)癌基因突變的分子機(jī)制的不同將非小細(xì)胞肺癌分為不同的分子類型并針對(duì)不同分子類型產(chǎn)生了新的治療方式,由此顯著改變了肺癌的歷史地位。在非小細(xì)胞肺癌里現(xiàn)發(fā)現(xiàn)的主要驅(qū)動(dòng)突變基因包括EGFR、EML-4/ALK、KRAS、HER2、PIK3CA、BRAF、MET基因突變和ALK、 ROS1和RET基因重排,腫瘤的EGFR和ALK基因檢測(cè)正逐步成為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目,而針對(duì)這些突變基因的靶向治療藥物已不斷被研發(fā)出來(lái),甚至大部分靶向藥物已應(yīng)用于臨床,明顯改善了非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后。然而大部分患者在使用這些靶向治療藥物1年后可能就會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象,因此新的驅(qū)動(dòng)突變基因的發(fā)現(xiàn)有助于非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)一步治療。VPS33B基因官方名稱Vacuolar protein sorting 33 homologB(yeast),表達(dá)的蛋白叫做空泡蛋白分選蛋白(Vacuolar protein sorting-associated protein 33B),屬于Secl/Munc-18(SM)蛋白家族成員之一,大鼠VPS33B基因的人類同源基因,編碼區(qū)全長(zhǎng)1854bp,編碼617個(gè)氨基酸,分子量大小71kd。sec-1結(jié)構(gòu)域蛋白的作用主要是參與蛋白的排序與液泡轉(zhuǎn)運(yùn),將細(xì)胞內(nèi)的小分子分類運(yùn)輸?shù)较鄳?yīng)的靶器官進(jìn)而使其在體內(nèi)發(fā)揮作用。目前有關(guān)VPS33B基因的報(bào)道主要集中在關(guān)節(jié)攣縮、腎功能不全和膽汁淤積綜合征(ARC syndrome)和巨核細(xì)胞與血小板a-顆粒的生物合成等疾病上,尚未見(jiàn)其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)系方面的報(bào)道。研究目的1.研究VPS33B在癌旁肺組織和肺癌組織以及肺癌細(xì)胞中的表達(dá)特性；2.研究VPS33B對(duì)肺癌細(xì)胞增殖能力的影響；3.研究VPS33B對(duì)肺癌細(xì)胞遷移和侵襲能力的影響。研究?jī)?nèi)容和方法1.鑒定VPS33B在癌旁肺組織和肺癌組織以及肺癌細(xì)胞中的表達(dá)特性1)利用免疫組化和RT-PCR檢測(cè)肺癌組織和癌旁肺組織中VPS33B的表達(dá)情況；2) 利用Western blot檢測(cè)VPS33B在肺癌細(xì)胞株中的蛋白質(zhì)表達(dá)水平,并篩選表達(dá)量低的兩株肺癌細(xì)胞用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。2. VPS33B在體內(nèi)外對(duì)肺癌細(xì)胞增殖能力的影響及分子機(jī)制1) 利用公司包裝的慢病毒轉(zhuǎn)染肺腺癌細(xì)胞株A549和H1975,建立穩(wěn)定過(guò)表達(dá)VPS33B基因的肺癌細(xì)胞株；化學(xué)合成靶向VPS33B的siRNA干擾片段,瞬時(shí)干擾過(guò)表達(dá)VPS33B基因的肺癌細(xì)胞株；利用熒光定量PCR和Western blot進(jìn)行VPS33B基因過(guò)表達(dá)的鑒定以及各干擾細(xì)胞中VPS33B基因干擾效率的鑒定,以其中干擾效率最高的一個(gè)做為下一步實(shí)驗(yàn)的研究對(duì)象；2)構(gòu)建穩(wěn)定過(guò)表達(dá)和瞬時(shí)干擾VPS33B的肺癌細(xì)胞株前后,MTT分別檢測(cè)處理組和對(duì)照組中細(xì)胞活性的變化；3)穩(wěn)定過(guò)表達(dá)和瞬時(shí)干擾VPS33B前后,平板克隆檢測(cè)處理組和對(duì)照組中細(xì)胞增殖能力的變化；4)EDU實(shí)驗(yàn)檢測(cè)穩(wěn)定過(guò)表達(dá)和瞬時(shí)干擾VPS33B前后處于S期細(xì)胞比例在處理組和對(duì)照組間的差異；5)流式細(xì)胞儀檢測(cè)穩(wěn)定過(guò)表達(dá)和瞬時(shí)干擾VPS33B前后,細(xì)胞各周期分布在處理組和對(duì)照組間的差異；6) 裸鼠體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)檢測(cè)穩(wěn)定過(guò)表達(dá)VPS33B前后,細(xì)胞活體內(nèi)致瘤能力的變化,并將瘤子取出進(jìn)行組織切片行免疫組化檢測(cè),觀察相關(guān)蛋白表達(dá)量的變化；7) 利用Western blot檢測(cè)穩(wěn)定過(guò)表達(dá)VPS33B后,與細(xì)胞周期進(jìn)展相關(guān)的重要蛋白的變化,探索VPS33B調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)的信號(hào)通路。3. VPS33B在體外對(duì)肺癌細(xì)胞遷移以及侵襲能力的影響及分子機(jī)制1) Transwell和Boyden實(shí)驗(yàn)檢測(cè)穩(wěn)定過(guò)表達(dá)和瞬時(shí)干擾VPS33B前后,處理組和對(duì)照組細(xì)胞間遷移和侵襲能力的改變；2) Western blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)穩(wěn)定過(guò)表達(dá)VPS33B后,細(xì)胞遷移和侵襲相關(guān)蛋白是否發(fā)生變化,從而探索VPS33B調(diào)控細(xì)胞遷移和侵襲的主要信號(hào)通路。4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料結(jié)果用x±s表示。熒光定量PCR結(jié)果中各細(xì)胞樣本的2-△△Ct值的比較采用單因素方差分析(One-way ANOVA),若有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,多重比較間采用Dunnett法；EDU實(shí)驗(yàn),平板克隆實(shí)驗(yàn),細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)以及Transwell和Boyden等兩組間實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；四格表x2檢驗(yàn)用于兩組間率的比較：P0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.VPS33B在肺癌及癌旁肺組織的表達(dá)情況以及臨床意義在熒光定量PCR的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)VPS33B mRNA在肺癌組織和癌旁肺組織的表達(dá)水平明顯不同,具有顯著性差異：免疫組化結(jié)果提示VPS33B的表達(dá)主要定位于細(xì)胞漿中,在肺癌組織和癌旁肺組織的表達(dá)水平也明顯不同,差異具有顯著性,以上兩種實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果具有一致性。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)VPS33B蛋白的表達(dá)水平與肺癌患者的臨床分期相關(guān)性密切,即VPS33B表達(dá)越強(qiáng),臨床分期則越早；而VPS33B表達(dá)越弱或呈陰性表達(dá),臨床分期則越晚；Western blot實(shí)驗(yàn)表明VPS33B在肺癌細(xì)胞中的表達(dá)均偏低,其中A549和H1975兩株細(xì)胞株表達(dá)量最低,因此選作后續(xù)實(shí)驗(yàn)。2. VPS33B在肺癌中抑制肺癌細(xì)胞在體內(nèi)外的增殖及其分子機(jī)制1)慢病毒轉(zhuǎn)染A549、H1975細(xì)胞株構(gòu)建穩(wěn)定過(guò)表達(dá)VPS33B的細(xì)胞株,熒光定量PCR以及Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明成功建立了穩(wěn)定過(guò)表達(dá)VPS33B的肺癌細(xì)胞株；2)MTT法檢測(cè)過(guò)表達(dá)VPS33B基因后肺癌細(xì)胞體外的增殖情況,與A549-NC和H1975-NC細(xì)胞組相比,A549-VPS33B和H1975-VPS33B細(xì)胞的增殖速度明顯減慢,并表現(xiàn)出時(shí)間依賴性關(guān)系；平板克隆形成實(shí)驗(yàn)顯示A549-VPS33B和H1975-VPS33B細(xì)胞的體外增殖能力較對(duì)照組顯著下降；EDU實(shí)驗(yàn)顯示A549-VPS33B和H1975-VPS33B細(xì)胞中處于S期的比例較對(duì)照組減少,細(xì)胞的增殖能力減弱；流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)的各組肺癌細(xì)胞周期的結(jié)果表明A549-VPS33B和H1975-VPS33B相對(duì)于對(duì)照組細(xì)胞的G1期比率有所增加,S期比率則明顯減少,該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示過(guò)表達(dá)VPS33B后細(xì)胞增殖周期延緩；以上所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明過(guò)表達(dá)VPS33B后,肺癌細(xì)胞在體外的生長(zhǎng)被顯著抑制；3)將過(guò)表達(dá)VPS33B基因的實(shí)驗(yàn)組肺癌細(xì)胞和對(duì)照組肺癌細(xì)胞分別接種于裸鼠皮下,通過(guò)連續(xù)2-3周的觀察,我們發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)VPS33B基因的肺癌細(xì)胞組相對(duì)于對(duì)照組顯示出了顯著抑制肺癌細(xì)胞體內(nèi)增殖的能力。待瘤子長(zhǎng)至一定大小在發(fā)生壞死前將其剝出測(cè)量提示,A549-VPS33B和H1975-VPS33B細(xì)胞皮下成瘤重量較對(duì)照組更輕且體積較對(duì)照組生長(zhǎng)更��；4) Western blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)過(guò)表達(dá)VPS33B基因后與細(xì)胞周期相關(guān)的重要基因的表達(dá)變化,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明C-myc, CDK6, CCND1, p-Rb and E2F1表達(dá)下調(diào),P16表達(dá)上調(diào)。同時(shí)檢測(cè)了,p-AKT,AKT,p-PI3K和P13K的表達(dá),發(fā)現(xiàn)AKT, PI3K,PTEN表達(dá)不變,p-AKT and p-PI3K的表達(dá)下調(diào)。3. VPS33B在肺癌中抑制肺癌細(xì)胞在體外的遷移和侵襲能力及其分子機(jī)制1) Transwell和Boyden實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明穩(wěn)定過(guò)表達(dá)VPS33B后,肺癌細(xì)胞在體外的遷移和侵襲能力明顯被抑制,表明VPS33B可以抑制肺癌細(xì)胞遷移和侵襲；2)穩(wěn)定過(guò)表達(dá)VPS33B后,我們利用Western blot檢測(cè)了與遷移和侵襲相關(guān)的重要調(diào)控因子的變化情況,發(fā)現(xiàn)Snail、N-cadherin和Vimentin表達(dá)下調(diào),而E-cadherin表達(dá)上調(diào)。4.瞬時(shí)干擾VPS33B表達(dá)后對(duì)肺癌細(xì)胞生物學(xué)功能的改變利用陽(yáng)離子脂質(zhì)體將化學(xué)合成siRNA轉(zhuǎn)染至肺癌細(xì)胞A549-VPS33B和H1975-VPS33B后利用熒光定量PCR和western blot檢測(cè)其干擾效率,結(jié)果顯示設(shè)計(jì)合成的3對(duì)siRNA序列中,三個(gè)干擾片段的干擾效率一致且干擾效率均在90%以上,以其中任意一個(gè)片段作為后續(xù)功能實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象。MTT, EDU實(shí)驗(yàn)檢測(cè)干擾VPS33B過(guò)表達(dá)前后細(xì)胞增殖的變化,結(jié)果表明干擾VPS33B過(guò)表達(dá)后肺癌細(xì)胞的增殖能力恢復(fù)；Transwell和Boyden實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明瞬時(shí)干擾VPS33B過(guò)表達(dá)后,肺癌細(xì)胞在體外的遷移和侵襲能力恢復(fù)。以上實(shí)驗(yàn)再次從反面證明了VPS33B可以抑制肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移、侵襲能力。結(jié)論：1.VPS33B與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)；2.VPS33B可以抑制肺癌細(xì)胞的增殖；3.VPS33B可以抑制肺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。
【關(guān)鍵詞】：肺癌 VPS33B 基因 增殖 遷移 侵襲 分子機(jī)制
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R734.2
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-16
• 前言16-23
• 參考文獻(xiàn)19-23
• 第一章 肺癌細(xì)胞株及肺癌組織中VPS33B表達(dá)特性的鑒定23-39
• 一、材料與方法23-32
• 二、結(jié)果32-35
• 三、討論35-36
• 參考文獻(xiàn)36-39
• 第二章 VPS33B基因抑制肺癌細(xì)胞增殖及其分子機(jī)制39-57
• 一、材料和方法39-46
• 二、結(jié)果46-51
• 三、討論51-55
• 參考文獻(xiàn)55-57
• 第三章 VPS33B基因抑制肺癌細(xì)胞遷移和侵襲及分子機(jī)制57-68
• 一、材料和方法57-60
• 二、結(jié)果60-63
• 三、討論63-65
• 參考文獻(xiàn)65-68
• 全文小結(jié)68-70
• 致謝70-72

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