本文關(guān)鍵詞：胰腺癌中自噬相關(guān)蛋白Beclin1、LC3和P62的表達(dá)及臨床意義

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【摘要】：背景與目的自噬(autophagy)是近年來研究熱點(diǎn),指細(xì)胞通過各種途徑在自噬溶酶體內(nèi)自我消化、分解受損傷的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等,是一種亞細(xì)胞水平的“自我消化”[1]�；A(chǔ)水平的自噬對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、發(fā)揮其生物學(xué)功能是必要的,通過自噬細(xì)胞可以維持自我穩(wěn)態(tài),可以更好的適應(yīng)各種應(yīng)激,達(dá)到自我更新等;且當(dāng)細(xì)胞受到較大損傷不能通過自身調(diào)節(jié)恢復(fù)時(shí),可以啟動(dòng)自噬性死亡,因此又被稱為Ⅱ型程序性死亡[2]。在眾多的人類腫瘤中,均可以發(fā)現(xiàn)自噬水平的變化。細(xì)胞自噬是一個(gè)復(fù)雜的過程,多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與自噬水平的調(diào)節(jié),并且細(xì)胞自噬可以在多種條件下被誘導(dǎo),生長(zhǎng)因子、細(xì)胞內(nèi)氨基酸水平、葡萄糖水平、DNA損傷、氧自由基等均可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬水平的變化[3]。Beclin1、LC3和P62是參與自噬過程的三個(gè)主要蛋白,Beclin1在自噬的啟動(dòng)階段發(fā)揮了重要作用,Beclin1與P13K(h VPS34)、Atg14形成三聚體,并不斷募集自噬相關(guān)蛋白,介導(dǎo)自噬起始[4];在Atg4作用下,LC3前體被加工成可溶性LC3-Ⅰ,后者在Atg7(E1樣酶)和Atg3(E2樣酶)作用下與磷脂酰乙醇胺(PE)連接成為脂溶性的LC3-Ⅱ-PE,參與自噬溶酶體膜的延伸,直到自噬溶酶體形成[5-6];定位于細(xì)胞質(zhì)中的P62與經(jīng)泛素化的蛋白結(jié)合,P62蛋白再與LC3-II蛋白結(jié)合形成復(fù)合物,并最終會(huì)在溶酶體內(nèi)降解,在自噬的過程中,P62會(huì)不斷被消耗[6-7],這三個(gè)蛋白是檢測(cè)自噬水平的關(guān)鍵指標(biāo)。胰腺癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤,發(fā)病隱匿,大部分患者診斷時(shí)已屬晚期,5年生存率僅有1-4%,預(yù)后差[8-9],深入研究胰腺癌的發(fā)病機(jī)制對(duì)提高胰腺癌的早期診斷及改善患者預(yù)后都非常重要,然而目前關(guān)于自噬相關(guān)蛋白在胰腺癌的表達(dá)及其相關(guān)性的研究卻相對(duì)較少。目的通過檢測(cè)胰腺癌、癌旁正常組織中自噬相關(guān)蛋白Beclin1、LC3和P62的表達(dá),探討在胰腺癌中自噬活性的改變及臨床意義。方法收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年6月至2013年6月經(jīng)外科手術(shù)切除的胰腺癌組織標(biāo)本64例,并收集對(duì)應(yīng)癌旁正常組織標(biāo)本64例作為對(duì)照,應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)64例胰腺癌組織及相應(yīng)癌旁正常組織中自噬相關(guān)蛋白Beclin1、LC3和P62的表達(dá)情況;分析自噬蛋白表達(dá)水平與胰腺癌臨床病理特征的關(guān)系。采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,不同病理特征間蛋白陽性率的比較采用χ2檢驗(yàn),不同蛋白水平的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,P0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.免疫組織化學(xué)法顯示,Beclin1、LC3和P62陽性染色呈棕褐色顆粒,Beclin1陽性定位于細(xì)胞膜及細(xì)胞漿,LC3定位于細(xì)胞漿及部分胞核,P62陽性定位于細(xì)胞漿。Beclin1在胰腺癌組織和癌旁正常組織中陽性表達(dá)率分別為35.9%(23/64)、90.6%(58/64);LC3在胰腺癌組織和癌旁正常組織中陽性表達(dá)率分別為34.4%(22/64)、75%(48/64);P62在胰腺癌組織和癌旁正常組織中陽性表達(dá)率分別為75%(48/64)、46.9%(30/64)。三種蛋白各自在癌組織及癌旁正常組織中的表達(dá)水平差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。2.Beclin1在高、中、低分化腺癌中的陽性率為66.7%(2/3)、35.6%(16/45)、0%(0/16),LC3在高、中、低分化腺癌中的陽性率為66.7%(2/3)、44.4%(20/45)、12.5%(2/16),各自差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。Beclin1在TNM I~II期表達(dá)陽性率為44.4%(12/27)、III~IV期表達(dá)陽性率為16.2%(6/37),LC3在TNM I~II期表達(dá)陽性率為48.1%(13/27),III~IV期表達(dá)陽性率為24.3%(9/37),各自差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均0.05)。3.Spearman相關(guān)分析顯示,Beclin1與LC3在胰腺癌組織中的表達(dá)水平呈正相關(guān)(r=0.572,P0.05)。P62蛋白的表達(dá)與Beclin 1、LC3蛋白的表達(dá)均無明顯相關(guān)相關(guān)(r值分別為0.04、0.11,P值均0.05)。結(jié)論1.自噬相關(guān)蛋白Beclin 1、LC3在胰腺癌局部組織中表達(dá)下調(diào),P62蛋白在胰腺癌局部組織中表達(dá)水平上調(diào),提示胰腺癌局部自噬水平降低。2.Beclin1、LC3蛋白的表達(dá)水平與胰腺癌分化程度、TNM分期相關(guān),分化程度越低、TNM分期越晚,Beclin1、LC3的表達(dá)水平越低。P62蛋白表達(dá)水平僅與胰腺癌TNM分期相關(guān)。3.三組蛋白中,Beclin1、LC3兩種蛋白表達(dá)呈正相關(guān),兩者與P62表達(dá)均呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：胰腺癌 自噬 Beclin1 LC3 P62 免疫組織化學(xué)
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.9
【目錄】：

• 摘要4-7
• Abstract7-11
• 中英文縮略詞對(duì)照表11-12
• 前言12-14
• 材料和方法14-22
• 結(jié)果22-26
• 討論26-32
• 結(jié)論32-33
• 附圖33-34
• 參考文獻(xiàn)34-37
• 綜述 自噬與胰腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展37-50
• 參考文獻(xiàn)46-50
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷及在校期間發(fā)表的論文50-51
• 致謝51-52

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