本文關(guān)鍵詞：靶向端粒酶是KRAS突變非小細(xì)胞肺癌治療的新策略

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【摘要】：KRAS突變基因是非小細(xì)胞肺癌最常見的驅(qū)動基因,對于含有KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌的治療目前還面臨著挑戰(zhàn)。有研究表明,縮短端粒長度能夠抑制含有KRAS G12D突變的小鼠肺癌模型的腫瘤形成并延長生命。本研究探索了端粒酶在KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌中的作用。我們發(fā)現(xiàn)KRAS基因突變(G12D)能提高人支氣管上皮細(xì)胞(BEAS-2B)和肺腺癌細(xì)胞(Calu-3)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)mRNA的表達,提高端粒酶活性,延長端粒長度。MEK蛋白抑制劑曲美替尼能夠下調(diào)TERT表達和端粒酶活性。另外,端粒酶抑制劑BIBR1532能縮短端粒長度并且抑制KRAS-G12D突變誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞的長期增殖能力、克隆形成能力和遷移能力。更重要的是,端粒酶抑制劑BIBR1532能提高KRAS-G12D過表達的Calu-3細(xì)胞對化療藥物的敏感性。并且KRAS-G12D-Calu-3小鼠移植瘤模型實驗也證實了BIBR1532在體內(nèi)亦能發(fā)揮相應(yīng)的抑瘤作用。我們還發(fā)現(xiàn),KRAS-G12D突變型非小細(xì)胞肺癌患者TERT表達高于野生型。我們的研究表明,KRAS突變通過RAS/MEK信號通路上調(diào)TERT的表達并因此提高端粒酶活性,從而延長端粒長度。由KRAS突變誘導(dǎo)的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的致瘤性和對化療藥物的抗性也因端粒酶抑制的作用而減弱。因此,靶向端粒酶有望成為KRAS基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者治療的新策略。
【關(guān)鍵詞】：非小細(xì)胞肺癌 KRAS突變 端粒 端粒酶抑制劑 靶向
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2
【目錄】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-8
• 縮略語/符號說明8-9
• 前言9-11
• 研究現(xiàn)狀、成果9-10
• 研究目的、方法10-11
• 一、KRAS-G12D通過RAS-MEK信號通路上調(diào)TERT表達和端粒酶活性11-26
• 1.1 對象和方法11-23
• 1.1.1 實驗對象11
• 1.1.2 實驗方法11-23
• 1.2 結(jié)果23-24
• 1.2.1 KRAS-G12D高表達的BEAS-2B和Calu-3 細(xì)胞MEK蛋白、TERT、端粒酶活性表達情況23
• 1.2.2 應(yīng)用曲美替尼處理后，KRAS-G12D高表達的BEAS-2B和Calu-3細(xì)胞MEK蛋白、TERT、端粒酶活性表達情況23-24
• 1.3 討論24-25
• 1.4 小結(jié)25-26
• 二、端粒酶抑制劑BIBR1532抑制KRAS~(G12D)-BEAS-2B和KRAS~(G12D)-Calu-3 細(xì)胞的惡性表型26-38
• 2.1 對象和方法26-33
• 2.1.1 實驗對象26
• 2.1.2 實驗方法26-33
• 2.2 結(jié)果33-36
• 2.2.1 端粒酶抑制劑BIBR1532抑制KRAS~(G12D)-BEAS-2B和KRAS~(G12D)-Calu-3 細(xì)胞的增殖能力33-34
• 2.2.2 端粒酶抑制劑BIBR1532抑制KRAS~(G12D)-BEAS-2B和KRAS~(G12D)-Calu-3細(xì)胞的克隆形成能力和遷移能力34-35
• 2.2.3 端粒酶抑制劑BIBR1532增強KRAS突變肺癌細(xì)胞的化療敏感性35-36
• 2.3 討論36-37
• 2.4 小結(jié)37-38
• 三、KRAS~(G12D)-Calu-3 異種移植瘤小鼠模型證實端粒酶抑制劑BIBR1532能增強紫杉醇的細(xì)胞毒作用38-43
• 3.1 對象和方法38-40
• 3.1.1 對象38
• 3.1.2 實驗方法38-40
• 3.2 結(jié)果40-41
• 3.3 討論41-42
• 3.4 小結(jié)42-43
• 四、KRAS突變型肺腺癌組織中TERT表達明顯高于KRAS野生型43-47
• 4.1 對象和方法43-44
• 4.1.1 對象43-44
• 4.1.2 實驗方法44
• 4.2 結(jié)果44-45
• 4.2.1 KRAS突變型肺腺癌組織中TERT表達明顯高于KRAS野生型44
• 4.2.2 吸煙與不吸煙肺腺癌患者之間TERT表達的差異44-45
• 4.3 討論45-46
• 4.4 小結(jié)46-47
• 結(jié)論47-49
• 參考文獻49-53
• 發(fā)表論文和參加科研情況說明53-54
• 綜述 端粒酶抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中的研究進展54-69
• 綜述參考文獻62-69
• 致謝69-70
• 個人簡歷70

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本文編號：1125045