本文關(guān)鍵詞：血清uPA蛋白表達(dá)與AML預(yù)后及其相關(guān)信號(hào)通路的初步研究

  更多相關(guān)文章： 急性髓系白血病 尿激酶型纖溶酶原激活物 血清標(biāo)志物 預(yù)后分層 骨橋蛋白

【摘要】：一、研究背景及目的難治性急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)仍然是臨床治療的難題。在AML患者治療過程中,各種具有肯定療效的化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),大量正常血細(xì)胞也會(huì)受到抑制,患者出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)增加,甚至導(dǎo)致患者死亡;另外,為了評(píng)價(jià)患者對(duì)治療的反應(yīng)及化療效果,需要對(duì)AML患者進(jìn)行反復(fù)骨髓穿刺,骨髓穿刺為有創(chuàng)操作,這無疑增加了患者的痛苦。因此,為了讓AML患者在治療過程中最大獲益,不斷探尋新的靶向治療手段及血清學(xué)預(yù)后判斷指標(biāo)成為了接下來的研究工作中亟待解決的重要問題。尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator,u PA)是一種以酶原(pro-u PA)形式分泌的絲氨酸蛋白水解酶,通過與其特異性受體(u PAR,又稱CD87)結(jié)合而被活化,與白血病細(xì)胞的髓外浸潤(rùn)及出血并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。但是,u PA蛋白是否與AML患者的預(yù)后相關(guān)至今仍不十分明確。骨橋蛋白(ostcopontin,OPN)是一種富含唾液酸的趨化因子,通過與CD44、αVβ3等多種細(xì)胞表面受體結(jié)合,參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。大量關(guān)于實(shí)體腫瘤的研究發(fā)現(xiàn),OPN可通過整合素αvβ3/PI3K/NF-κB信號(hào)途徑上調(diào)u PA蛋白表達(dá),進(jìn)而增加其對(duì)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成及化療耐藥的作用。在AML中,OPN是否也同樣具有促u PA蛋白表達(dá)作用?這一作用是通過什么途徑得以實(shí)現(xiàn)?本課題在接下來的研究中通過對(duì)不同預(yù)后分層的AML患者治療前血清u PA蛋白表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè),以期為AML患者帶來新的可靠的血清學(xué)預(yù)后判斷指標(biāo)。通過研究OPN及u PA蛋白在AML細(xì)胞表達(dá)的關(guān)系,進(jìn)而深入探討二者之間的相關(guān)信號(hào)通路,這將助于為AML患者靶向治療帶來新的思路和重要的理論依據(jù)。二、研究?jī)?nèi)容及方法1.探討血清u PA蛋白表達(dá)與AML預(yù)后之間的關(guān)系1.1收集初治AML患者(非APL)及健康對(duì)照組外周血血清,根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)、染色體核型分析等相關(guān)預(yù)后判斷指標(biāo)對(duì)AML患者進(jìn)行預(yù)后分層;1.2用ELISA的方法檢測(cè)不同預(yù)后組患者初始治療前血清u PA蛋白的表達(dá)水平;1.3采用SPSS 18.0軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2.OPN促難治性AML細(xì)胞u PA蛋白表達(dá)及其信號(hào)通路的初步研究2.1培養(yǎng)MV4-11白血病細(xì)胞株(FLT3-ITD基因突變陽(yáng)性),用不同濃度重組人骨橋蛋白(Recombinant Human Osteopontin,rh OPN)進(jìn)行處理,Western blot檢測(cè)各組u PA蛋白表達(dá)水平;2.2分別用PI3K及NF-κB抑制劑對(duì)MV4-11白血病細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理,再用rh OPN進(jìn)行處理,Western blot檢測(cè)各組u PA蛋白表達(dá)水平;2.3運(yùn)用Image J軟件對(duì)條帶進(jìn)行灰度值分析,SPSS 18.0軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。三、研究結(jié)果:1.AML患者初始治療前血清u PA蛋白表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照組血清u PA蛋白表達(dá)量(P0.05);AML預(yù)后不良組患者血清u PA蛋白表達(dá)水平明顯高于預(yù)后良好組及預(yù)后中等組患者血清水平(各P值均0.05);預(yù)后良好組與預(yù)后中等組患者血清u PA蛋白表達(dá)水平無明顯差異(p0.05)。2.MV4-11白血病細(xì)胞u PA蛋白表達(dá)水平隨刺激劑rh OPN濃度的增加而逐漸表達(dá)升高(各P值均0.05);OPN促u PA蛋白表達(dá)的作用被PI3-K抑制劑(LY294002)及NF-ΚB抑制劑(BAY 11-7082)抑制,且隨加入LY294002及BAY 11-7082濃度增加,u PA蛋白表達(dá)下降更加明顯(各P值均0.05)。四、研究結(jié)論:1.AML患者血清u PA蛋白表達(dá)與患者的不良預(yù)后有關(guān);2.OPN蛋白具有促進(jìn)白血病細(xì)胞u PA蛋白表達(dá)的作用,PI3-K及NF-κB是這一信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子。
【關(guān)鍵詞】：急性髓系白血病 尿激酶型纖溶酶原激活物 血清標(biāo)志物 預(yù)后分層 骨橋蛋白
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R733.7
【目錄】：

• 英文縮略詞表4-6
• 英文摘要6-9
• 中文摘要9-11
• 第一章 前言11-13
• 第二章 血清uPA蛋白表達(dá)與AML預(yù)后有關(guān)13-22
• 2.1 材料與方法13-15
• 2.2 主要的試劑和儀器15-18
• 2.3 結(jié)果18-20
• 2.4 討論20-22
• 第三章 OPN促M(fèi)V4-11 白血病細(xì)胞uPA蛋白表達(dá)及信號(hào)通路的初步研究22-34
• 3.1 材料和方法22-29
• 3.2 結(jié)果29-31
• 3.3 討論31-34
• 全文結(jié)論34-35
• 參考文獻(xiàn)35-39
• 文獻(xiàn)綜述uPAS與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展39-52
• 參考文獻(xiàn)47-52
• 碩士在讀期間發(fā)表文章52-53
• 致謝53

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