發(fā)布時間：2017-10-26 03:17

  本文關(guān)鍵詞：抗病毒治療和組織相關(guān)蛋白標(biāo)志物在肝細(xì)胞癌術(shù)后預(yù)后中的臨床價值

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【摘要】：背景肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤,其病死率在所有惡性腫瘤中位居第二位。目前肝癌主要以外科手術(shù)為首選的治療方法,其他包括肝移植、射頻消融、經(jīng)皮無水酒精注射、動脈栓塞化療、分子靶向治療等多種治療方法。然而,由于肝癌的早期癥狀不典型,大多數(shù)患者一經(jīng)診斷就已經(jīng)處于中晚期,以致于失去最佳的治療機會。即使行根治性手術(shù)治療的患者,肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高、復(fù)發(fā)早的特點仍使患者的長期生存不理想。相關(guān)研究表明肝癌術(shù)后5年的累積復(fù)發(fā)率高達(dá)70%～80%,即使是小肝癌也達(dá)43.5%,腫瘤復(fù)發(fā)明顯縮短了患者的存活期,是死亡的主要原因。我國是肝病大國,80%以上的肝癌由肝炎、肝硬化進(jìn)展而來的,乙型肝炎病毒(Hepititis B virus, HBV)感染已成為我國肝癌發(fā)生發(fā)展最常見的病因,在慢性乙型肝炎患者中,研究發(fā)現(xiàn)HBV DNA異常升高是肝癌形成和術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素,并嚴(yán)重制約著肝癌患者術(shù)后殘肝功能的恢復(fù)。相對于其他影響肝癌患者術(shù)后的危險因素,及時有效的抗病毒治療可顯著降低HBV DNA的水平,進(jìn)而有可能改善肝癌切除患者的預(yù)后。值得注意的是,HCC的發(fā)生發(fā)展是一個極其復(fù)雜的過程,是多階段、多因素共同參與的結(jié)果,涉及遺傳學(xué)、信號通路異常、腫瘤微環(huán)境、腫瘤干細(xì)胞等諸多方面,因此,如何有效地預(yù)測肝癌預(yù)后是一個值得關(guān)注的難題。異常增殖是腫瘤細(xì)胞重要的生物學(xué)行為之一,腫瘤細(xì)胞的增殖活性與復(fù)發(fā)和生存率顯著相關(guān)。細(xì)胞核增殖抗原(nuclear-associated antigen, Ki67)是一個較理想的反映腫瘤細(xì)胞增殖活性的核內(nèi)蛋白,也是目前應(yīng)用最廣泛的細(xì)胞增殖標(biāo)志物,其與細(xì)胞的有絲分裂過程密切相關(guān),在細(xì)胞周期的G2期和M期表達(dá)最高,而GO期降解消失無表達(dá),以此可以識別正常分裂的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。國內(nèi)外研究表明,Ki67在多種惡性腫瘤如胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌等腫瘤中呈現(xiàn)過表達(dá)現(xiàn)象,其表達(dá)水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及患者的預(yù)后相關(guān)。通過檢測Ki67在腫瘤組織中的表達(dá)率,以評估細(xì)胞的增殖活性、推斷腫瘤的生物學(xué)行為,在指導(dǎo)腫瘤后續(xù)治療及預(yù)測患者預(yù)后具有重要的臨床意義。惡性腫瘤細(xì)胞在快速增殖的過程中需要大量的能量供給。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(glucose transporter1,Glut1)是介導(dǎo)哺乳動物細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運的主要載體,其不僅參與葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運的正常生理過程,還與糖尿病慢性并發(fā)癥及惡性腫瘤有一定的相關(guān)性,腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖增加主要通過增加Glut1的跨膜轉(zhuǎn)運。多項研究表明,腫瘤細(xì)胞Glut1的表達(dá)與腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)。在腎細(xì)胞癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌中,高表達(dá)的Glut1已經(jīng)成為患者生存率降低的重要指標(biāo)之一。Glut1受腫瘤組織中微環(huán)境變化的調(diào)節(jié),與細(xì)胞的變異有關(guān),其過度表達(dá)可增強腫瘤的代謝,促進(jìn)腫瘤的增殖速率,為腫瘤細(xì)胞的生長提供能量支持,增加腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲能力,導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高和預(yù)后不良。而采用siRNA或反義寡核苷酸-肽聚合物靶向抑制Glut1的表達(dá)后,肝細(xì)胞癌的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移能力發(fā)生了明顯下降。因此,理論證實Glut1作為肝癌的治療靶點和預(yù)后指標(biāo)切實可行的。第1章 乙型肝炎相關(guān)性肝癌術(shù)后抗病毒治療的臨床研究目的 近年來隨著手術(shù)等治療模式的不斷改進(jìn),肝癌的生存率和治愈率已得到了明顯的提高。但是,由HBV感染引起的HCC術(shù)后復(fù)發(fā)率卻一直高居不下,本研究旨在探討抗病毒治療對HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)和殘肝功能的影響。方法 回顧性分析2005年1月至2011年6月廣東省人民院臨床診斷為慢性乙型病毒性肝炎、術(shù)后病理證實HCC的病例資料共113例。術(shù)后接受核苷(酸)類似物(拉米大定/恩替卡韋)治療的為治療組(n=44),單純手術(shù)切除的為對照組(n=69)。比較兩組1、3、5年的無瘤生存率及肝癌復(fù)發(fā)時肝功能的差異。結(jié)果兩組患者術(shù)前一般資料比較除HBV DNA存在統(tǒng)計學(xué)差異外,其余指標(biāo)差異比較均無統(tǒng)計學(xué)意義。至隨訪終點,113例患者術(shù)后共有88例發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,其中治療組32(72.7%)例復(fù)發(fā),對照組56(81.2%)例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的部位依次為肝72例、肺3例、胸椎2例、肝和肺4例、肝和腹盆腔7例。Kaplan-Meier法計算治療組和對照組1、3、5年無瘤生存率分別為：81.8%、38.6%、26.7%和73.9%、26.5%、13.6%,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.306,P=0.038)。與對照組相比,治療組的平均無瘤生存時間(月)明顯延長[(32.5±18.9)vs.(24.1±15.1),t=2.598,P=0.011]。在88例復(fù)發(fā)肝癌病例中,治療組(n=32)與對照組(n=56)相比,其Child-Pugh評分、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、HBV DNA在肝癌初次復(fù)發(fā)時顯著降低,白蛋白則顯著升高；分別為[(5.41+0.76)vs.(6.14+1.55),P=0.014]、[(38.2±20.9)vs.(48.0±20.3),P=0.046]、[2.70 vs.(5.23±1.49),P0.001]、[(38.7+3.3)vs.(36.5±4.2),P=0.047]。但天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶在兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.179)。結(jié)論抗病毒治療能夠提高HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后的無瘤生存率,顯著降低HBVDNA的水平,并有助于殘余肝功能的恢復(fù),進(jìn)而改善患者的生存質(zhì)量。第2章Ki67和Glut1在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及預(yù)后意義目的通過研究Ki67和Glut1在HCC及癌旁正常肝組織中的表達(dá)情況,并結(jié)合相對應(yīng)的臨床病理特征和預(yù)后指標(biāo),以進(jìn)一步闡明Ki67和Glut1的表達(dá)與HCC術(shù)后預(yù)后的關(guān)系。方法選取廣東省人民院普通外科2008年1月-2012年6月行HCC根治性切除術(shù)的臨床標(biāo)本61例,同時選取對應(yīng)的癌旁正常肝組織標(biāo)本20例。應(yīng)用免疫組化檢測Ki67和Glut1在HCC和癌旁正常肝組織中的表達(dá),根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)情況分為早期復(fù)發(fā)組(術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā))和晚期復(fù)發(fā)組(術(shù)后超過2年復(fù)發(fā)),并分析Ki67和Glut1的表達(dá)與患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果Ki67在HCC中的陽性表達(dá)率為72.1%(44/61),并與腫瘤直徑(P=0.039)和病理Edmonson分級有關(guān)(x2=4.475,P=0.034),而與患者性別、年齡、是否伴脈管癌栓、包膜侵犯、術(shù)前HBV DNA及甲胎蛋白水平無關(guān)(P0.05),Ki67在癌旁正常肝組織中表達(dá)均為陰性,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05); Glut1在HCC中的陽性表達(dá)率為62.3%(38/61),并與病理Edmonson分級有關(guān)(X2=8.435,P=0.004),而與患者性別、年齡、腫瘤直徑、是否伴脈管癌栓、包膜侵犯、術(shù)前HBV DNA及甲胎蛋白水平無關(guān)(P0.05), Glut1在癌旁正常肝組織中的表達(dá)均為陰性,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。以2年為復(fù)發(fā)截點,Ki67在早期復(fù)發(fā)組中的陽性表達(dá)率明顯高于晚期復(fù)發(fā)組(84.8%比57.1%,x2=5.784,P=0.016)。Glut1同樣在早期復(fù)發(fā)組中的陽性表達(dá)率明顯高于晚期復(fù)發(fā)組(75.8%比46.4%,X2=5.547,P=0.019)。在Glut1陽性表達(dá)的病例中,Ki67陽性表達(dá)率顯著高于對應(yīng)的陰性組,采用Spearman等級相關(guān)分析顯示,兩者在HCC中的表達(dá)呈正相關(guān)性(r=0.377,P=0.003)。隨訪截止至2014年6月,隨訪時間3-78個月,中位隨訪時間為52個月。全組患者術(shù)后1、3、5年的累積生存率分別為88.5%、56.9%和46.5%。Ki67陽性表達(dá)組患者的中位生存時間為35.5個月,術(shù)后1、3、5年的累積生存率分別為86.4%、49.1%、41.8%；陰性表達(dá)組的中位生存時間為68.0個月,術(shù)后1、3、5年的累積生存率分別為94.1%、76.5%、58.8%,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.042)。Glut1陽性表達(dá)組患者的中位生存時間為36.0個月,術(shù)后1、3、5年的累積生存率分別為86.8%、47.4%、36.0%；陰性表達(dá)組的中位生存時間為68.0個月,術(shù)后1、3、5年的累積生存率分別為91.3%、73.0%、63.9%,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.040)。結(jié)論1.Ki67和Glut1在HCC中的表達(dá)較癌旁正常肝組織明顯增高,提示兩者在肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起著促進(jìn)作用。2.隨著腫瘤體積的增大、腫瘤病理Edmondson分級越高,Ki67在HCC中的表達(dá)率越高；而Glut1表達(dá)在高的Edmondson分級患者中明顯增高。在早期復(fù)發(fā)的肝癌組織中,Ki67和Glut1的表達(dá)顯著高于晚期復(fù)發(fā)組,提示Ki67和Glut1有促進(jìn)HCC生長、侵襲轉(zhuǎn)移以及去分化的作用。3.生存分析進(jìn)一步表明,Ki67和Glut1陽性表達(dá)組的總體5年生存率顯著低于陰性組,是肝癌患者不良預(yù)后的重要指標(biāo)。Ki67和Glut1在肝癌組織中的表達(dá)明顯呈正相關(guān),聯(lián)合檢測兩者在肝癌組織的表達(dá)有助于了解HCC的生物學(xué)行為、指導(dǎo)肝癌的后續(xù)治療及判斷預(yù)后。
【關(guān)鍵詞】：抗病毒治療 乙型肝炎病毒 肝細(xì)胞癌 肝切除術(shù) 肝細(xì)胞癌 Ki67 Glut1 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R735.7
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-16
• 前言16-24
• 第1章 乙型肝炎相關(guān)性肝癌術(shù)后抗病毒治療的臨床研究24-35
• 1.1 資料與方法24-26
• 1.2 實驗結(jié)果26-30
• 1.3 討論30-35
• 第2章 Ki67和Glut1在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及預(yù)后意義35-54
• 2.1 資料與方法35-41
• 2.2 結(jié)果41-50
• 2.3 討論50-54
• 全文結(jié)論54-55
• 參考文獻(xiàn)55-65
• 攻讀學(xué)位期間論文發(fā)表情況65-66
• 附錄：中英文縮略詞表66-67
• 致謝67-68

【共引文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 左朝暉;譚春祁;莫勝川;歐陽永忠;梁趙玉;古善智;柴小立;許若才;;原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的治療體會[J];肝膽外科雜志;2009年03期

2 王先明;劉景豐;;原發(fā)性肝細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀與進(jìn)展[J];肝膽外科雜志;2012年01期

3 楊林;秦建民;;原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的非手術(shù)治療現(xiàn)狀與進(jìn)展[J];肝膽胰外科雜志;2011年02期

4 黃俊海;周杰;;符合Milan標(biāo)準(zhǔn)肝細(xì)胞癌患者行肝移植和肝切除術(shù)預(yù)后分析[J];南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報;2014年03期

5 葉勝龍;江家驥;董菁;;HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識[J];傳染病信息;2014年04期

6 肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家組;吳孟超;湯釗猷;葉勝龍;江家驥;董菁;;HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識[J];實用肝臟病雜志;2014年04期

7 胥松;顧行軍;楊國旗;王小霞;范大春;;慢性乙肝與肝硬化患者血清IL-2、IL-6、IL-10、ChE和HA變化臨床價值[J];國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志;2014年15期

8 仇紅霞;袁中行;劉亞琴;郭乃剛;;HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者肝組織學(xué)與血清學(xué)指標(biāo)改變相關(guān)性研究[J];國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志;2014年24期

9 Kevin KW Chu;See Ching Chan;Sheung Tat Fan;Kenneth SH Chok;Tan To Cheung;William W Sharr;Albert CY Chan;Chung Mau Lo;;Radiological prognosticators of hepatocellular carcinoma treated by hepatectomy[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2012年06期

10 斯韜;寧雪堅;楊建青;馮獻(xiàn)斌;石_g;李蓉;;軟肝利膽湯對肝癌術(shù)后無病生存期的影響[J];長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報;2015年01期

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前5條

1 王慶;糖原磷酸化酶表達(dá)模式改變與肝癌生物學(xué)行為關(guān)系研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2011年

2 馬科;恩替卡韋治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝功能衰竭的臨床研究[D];華中科技大學(xué);2012年

3 曹杰;癌蛋白p28~(GANK)和酪氨酸激酶Pyk2對肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響和機制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2010年

4 張華;南蛇藤提取物抑制肝癌淋巴管生成的作用及機制研究[D];揚州大學(xué);2013年

5 李紅;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與肝癌細(xì)胞融合對肝癌轉(zhuǎn)移的影響及分子機制[D];南京醫(yī)科大學(xué);2011年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉星;熱消融聯(lián)合消融灶周邊注射CpG ODN 抑制小鼠肝癌生長[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2011年

2 袁成浩;60例原發(fā)性肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

3 劉禮;表沒食子兒茶素沒食子酸酯EGCG對人肝癌細(xì)胞株HepG2體外放療的影響[D];華中科技大學(xué);2010年

4 劉海軍;HLJ1在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)及生物學(xué)意義[D];中南大學(xué);2007年

5 劉石龍;NF-κB和iNOS基因表達(dá)在大鼠重癥急性胰腺炎肝損傷中作用的實驗研究[D];南昌大學(xué);2009年

6 閻濤;肝細(xì)胞肝癌術(shù)后預(yù)后因素分析[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2010年

7 劉光華;肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)伴隨的甲胎蛋白血清學(xué)定性轉(zhuǎn)化[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2012年

8 劉音;膜聯(lián)蛋白A7與IGFBP2結(jié)合介導(dǎo)的抑制肝癌細(xì)胞增殖的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2012年

9 鄧鵬;原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)的再切除治療[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2012年

10 邱謝武;預(yù)先區(qū)域阻斷在控制術(shù)中肝癌細(xì)胞血行播散的研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2012年

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本文編號：1096768