本文關(guān)鍵詞：妊娠期乳腺癌差異基因的篩選及FBXW7在乳腺癌中的功能研究

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【摘要】：乳腺癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和死亡率居女性常見腫瘤首位。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展,以及女性生活方式的轉(zhuǎn)變,我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì),在發(fā)病群體中也呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)。誘發(fā)乳腺癌的因素有多種,BMI值、乳腺癌家族史、初潮年齡、絕經(jīng)年齡以及生活壓力、生活習(xí)慣等都與乳腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)性相關(guān)。隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的不斷深入發(fā)展,人們認(rèn)識(shí)到乳腺癌的發(fā)生與基因的突變密切相關(guān),在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中涉及了多種基因改變。隨著基因在乳腺癌發(fā)病機(jī)制中的作用的不斷深入研究,人們急切尋找可以有效降低乳腺癌發(fā)病率的相關(guān)基因,為早期診斷乳腺癌和治療乳腺癌提供有效的途徑。隨之產(chǎn)生的基因治療也逐漸成為治療乳腺癌的重要方法,如癌基因和抑癌基因治療方法,自殺基因治療方法和免疫基因治療方法,都是基于人們對(duì)乳腺癌相關(guān)基因的深入了解。加以傳統(tǒng)的手術(shù)以及放射治療、化療,提高了乳腺癌的治療成功率。因此,研究基因在乳腺癌中的致病機(jī)制具有重要意義。在人類基因組研究的推動(dòng)下,基因組學(xué)得到了快速發(fā)展。隨之產(chǎn)生的基因芯片技術(shù)也在基因組學(xué)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。應(yīng)用基因芯片技術(shù)可快速高效檢測(cè)組織或細(xì)胞中的基因表達(dá)特點(diǎn),從而發(fā)現(xiàn)疾病中基因的差異表達(dá)情況,在腫瘤中的應(yīng)用尤為常見�；蛐酒陌l(fā)展使基因功能研究也迅速發(fā)展,產(chǎn)生了大量的基因芯片信息,有待研究者們進(jìn)一步的深入挖掘其深層意義。妊娠期乳腺癌是乳腺癌中的一種特殊類型,原發(fā)性乳腺癌確診時(shí)間在妊娠期或哺乳期或產(chǎn)后一年內(nèi)可成為妊娠期乳腺癌。在本研究中,我們利用生物信息數(shù)據(jù)庫(kù),從現(xiàn)有的妊娠期乳腺癌基因芯片研究成果中搜索相關(guān)的表達(dá)譜基因芯片數(shù)據(jù)集,并篩選了在妊娠期乳腺癌與正常組織當(dāng)中差異表達(dá)的基因,再通過生物信息學(xué)研究工具預(yù)測(cè)這些差異基因可能涉及的生物功能以及信號(hào)傳導(dǎo)通路。結(jié)合文獻(xiàn)檢索,最后篩選出一個(gè)可能與乳腺癌相關(guān)性較強(qiáng)的基因FBXW7作為下一步體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)。FBXW7基因?qū)儆诘鞍酌阁w系統(tǒng)的組成成員,是泛素SCF連接酶的組成蛋白。參與蛋白酶體系統(tǒng)地免疫調(diào)控、細(xì)胞代謝調(diào)控以及信號(hào)轉(zhuǎn)到等多種重要的調(diào)控過程。研究表明,FBXW7基因在肝癌、宮頸癌、腦膠質(zhì)瘤以及胃癌中與其癌旁組織都存在不同程度的表達(dá)差異,并影響了細(xì)胞或組織的侵襲、轉(zhuǎn)移調(diào)控,細(xì)胞的周期調(diào)控和機(jī)體的免疫調(diào)控等重要生物學(xué)過程,在多種腫瘤疾病中有著重要的作用。為進(jìn)一步探索FBXW7對(duì)乳腺癌的影響和作用機(jī)制,本研究采用FBXW7高表達(dá)重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)染乳腺癌細(xì)胞MCF-7,并通過CCK8, transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞增殖和遷移、侵襲能力,流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期、凋亡的變化。從而從細(xì)胞水平闡明FBXW7對(duì)乳腺癌細(xì)胞的生物學(xué)作用。研究方法：1.妊娠相關(guān)性乳腺癌芯片數(shù)據(jù)從美國(guó)國(guó)立生物信息中心NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)GEO中下載。在GEO Datasets數(shù)據(jù)庫(kù)搜索中以Pregnancy Associated Breast Cancer為檢索詞,查找并下載數(shù)據(jù)集。將數(shù)據(jù)集導(dǎo)入Qlucore Omics Explorer 3.0軟件,對(duì)芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)數(shù)據(jù)信息進(jìn)行有效過濾,篩選出表達(dá)相對(duì)于正常組上調(diào)或下調(diào)的差異基因。2.在生物學(xué)信息注釋數(shù)據(jù)庫(kù)DAVID在線網(wǎng)站中將篩選出的差異上調(diào)或下調(diào)表達(dá)基因?qū)?選擇DAVID軟件中的基因功能注釋,對(duì)這些差異基因分別進(jìn)行生物學(xué)過程、分子功能、細(xì)胞組成以及生物學(xué)信號(hào)通路分析。3.結(jié)合文獻(xiàn),篩選出與乳腺癌相關(guān)性較大的基因做后續(xù)研究。對(duì)篩選出的基因使用PredictProtein在線網(wǎng)站輸入基因的氨基酸序列,選擇功能預(yù)測(cè)欄目預(yù)測(cè)該基因的分子功能和生物學(xué)進(jìn)程。4.構(gòu)建FBXW7過表達(dá)質(zhì)粒載體,轉(zhuǎn)染MCF-7乳腺癌細(xì)胞作為實(shí)驗(yàn)組(FBXW7),同時(shí)空載體質(zhì)粒轉(zhuǎn)染組作為陰性對(duì)照組(NC),未經(jīng)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞作為空白對(duì)照組(Control)。qRT-PCR和WB實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證質(zhì)粒轉(zhuǎn)染效率以及FBXW7 mRNA和蛋白在MCF-7中的表達(dá)。MCF.7細(xì)胞轉(zhuǎn)染FBXW7過表達(dá)質(zhì)粒后,CCK8實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞的增值活性；transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞的遷移能力和侵襲能力；流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞的周期分布和凋亡情況。討論FBXW7過表達(dá)對(duì)MCF.7細(xì)胞的生物學(xué)行為影響。研究結(jié)果：1.妊娠相關(guān)性乳腺癌差異基因的篩選在GEO Datasets數(shù)據(jù)庫(kù)搜索中以Pregnancy Associated Breast Cancer為檢索詞,搜索到數(shù)據(jù)集GSE31192。Qlucore Omics Explorer 3.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行差異表達(dá)基因的篩選,共篩選出差異表達(dá)基因148個(gè),其中乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)基因有24個(gè),低表達(dá)基因有124個(gè)。2.妊娠相關(guān)性乳腺癌差異基因的生物信息學(xué)分析將篩選出的148個(gè)差異表達(dá)基因上傳至DANID,進(jìn)行基因的功能注釋和信號(hào)傳導(dǎo)通路分析,結(jié)果表明這些差異基因在功能上主要聚類于細(xì)胞磷酸鹽代謝過程、細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合、細(xì)胞分化、有絲分裂周期、血管發(fā)育、調(diào)節(jié)蛋白激酶活性,聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控,胞膜囊泡組成等。差異基因所涉及的KEGG通路主要是粘著斑信號(hào)通路、血管平滑肌細(xì)胞收縮信號(hào)通路、調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架通路、黑色素瘤疾病通路、MAPK信號(hào)通路和細(xì)胞外基質(zhì)受體相互作用等信號(hào)通路。3.選定差異基因并預(yù)測(cè)其功能根據(jù)妊娠相關(guān)性乳腺癌差異基因的生物信息學(xué)分析結(jié)果,查閱相關(guān)文獻(xiàn),綜合評(píng)比篩選出FBXW7可能作用于乳腺癌的基因?yàn)橄乱徊窖芯磕繕?biāo)。PredictProtein在線網(wǎng)站預(yù)測(cè)FBXW7基因的分子功能和生物學(xué)進(jìn)程。預(yù)測(cè)結(jié)果顯不,FBXW7分子功能主要涉及核酸結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、周期蛋白結(jié)合和動(dòng)力蛋白等的結(jié)合。FBXW7參與的生物學(xué)過程主要有細(xì)胞代謝過程、細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)等。4.構(gòu)建FBXW7過表達(dá)重組質(zhì)粒并檢測(cè)其轉(zhuǎn)染效果構(gòu)建FBXW7過表達(dá)重組質(zhì)粒pEZ-M02-FBXW7后經(jīng)擴(kuò)大培養(yǎng)并篩選陽(yáng)性克隆,PCR鑒定與測(cè)序結(jié)果顯示,重組克隆與理論預(yù)測(cè)序列一致,FBXW7過表達(dá)重組質(zhì)粒構(gòu)建成功。將FBXW7過表達(dá)重組質(zhì)粒pEZ-M02-FBXW7轉(zhuǎn)染MCF-7乳腺癌細(xì)胞,qRT-PCR實(shí)驗(yàn)和WB實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,經(jīng)轉(zhuǎn)染的MCF-7細(xì)胞實(shí)驗(yàn)組(FBXW7)中FBXW7的mRNA水平以及FBXW7蛋白水平相較于陰性對(duì)照組(NC),空白對(duì)照組(Control)均有明顯提高。5. FBXW7過表達(dá)對(duì)MCF-7細(xì)胞的生物學(xué)行為影響(1)CCK8實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞的增值活性。FBXW7過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染后MCF-7細(xì)胞后,CCK8法檢測(cè)細(xì)胞的增殖情況。結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組(FBXW7)的細(xì)胞在第36小時(shí)后OD值顯著低于陰性對(duì)照組(NC)和空白對(duì)照組(Control)細(xì)胞,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；陰性對(duì)照組(NC)和空白對(duì)照組(Control)細(xì)胞間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞的遷移能力和侵襲能力。FBXW7過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染MCF-7細(xì)胞后,tanswell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞的遷移和侵襲能力。細(xì)胞遷移結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組(FBXW7)細(xì)胞遷移過小室膜的數(shù)目明顯少于陰性對(duì)照組(NC)和空白對(duì)照組(Control),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)：陰性對(duì)照組(NC)和空白對(duì)照組(Control)細(xì)胞間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。細(xì)胞侵襲結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組(FBXW7)細(xì)胞侵襲過小室膜的數(shù)目明顯少于陰性對(duì)照組(NC)和空白對(duì)照組(Control),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；陰性對(duì)照組(NC)和空白對(duì)照組(Control)細(xì)胞間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(3)流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞的周期分布。FBXW7過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染MCF-7細(xì)胞后,FCM法檢測(cè)細(xì)胞周期分布情況。結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組(FBXW7)細(xì)胞在G0/G1期所占百分比高于陰性對(duì)照組(NC)和空白對(duì)照組(Control),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；陰性對(duì)照組(NC)和空白對(duì)照組(Control)細(xì)胞的細(xì)胞周期分布間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。三組在G2/M期細(xì)胞所占百分比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)(4)流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞的凋亡情況。FBXW7過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染MCF-7細(xì)胞后,FCM法檢測(cè)細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組(FBXW7)細(xì)胞早期凋亡率、晚期凋亡率和總凋亡率均高于陰性對(duì)照組(NC)和空白對(duì)照組(Control)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；陰性對(duì)照組(NC)和空白對(duì)照組(Control)細(xì)胞間的細(xì)胞凋亡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論：利用生物信息學(xué)方法篩選到妊娠期乳腺癌患者與正常人群的差異基因共148個(gè),其中表達(dá)上調(diào)24個(gè),下調(diào)124個(gè)。這些基因參與了眾多與乳腺癌相關(guān)的生物學(xué)過程和信號(hào)通路,進(jìn)一步進(jìn)行文獻(xiàn)挖掘,篩選出與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)基因FBXW7。在對(duì)FBXW7基因功能的生物信息學(xué)分析基礎(chǔ)上,選取MCF-7乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明,FBXW7高表達(dá)可抑制乳腺癌細(xì)胞MCF-7增值、侵襲和遷移能力,并將細(xì)胞阻滯于GO/G1期,且能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。
【關(guān)鍵詞】：乳腺腫瘤生物信息學(xué) FBXW7 基因細(xì)胞增殖細(xì)胞轉(zhuǎn)移細(xì)胞凋亡
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9;R714.2
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-15
• 前言15-20
• 第一章 妊娠期乳腺癌相關(guān)基因的生物信息學(xué)分析20-36
• 1.1 材料與方法20-22
• 1.2 結(jié)果22-33
• 1.3 討論33-36
• 第二章 過表達(dá)FBXW7在乳腺癌細(xì)胞MCF-7中的功能研究36-63
• 2.1 材料與方法36-53
• 2.2 結(jié)果53-61
• 2.3 討論61-63
• 參考文獻(xiàn)63-69
• 英文縮略詞表69-71
• 攻讀學(xué)位期間成果71-72
• 致謝72-73

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3 徐晶;缺氧對(duì)乳腺癌細(xì)胞miR-210表達(dá)及侵襲能力的影響[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

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5 楊洋;醌氧化還原酶及其抑制劑在乳腺癌增殖與遷移中的作用研究[D];延邊大學(xué);2015年

6 張秀娟;免疫組化與熒光原位雜交檢測(cè)乳腺癌Her-2表達(dá)的對(duì)比研究及17號(hào)染色多體對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

7 韓晶;納米脂質(zhì)體多西他賽抑制乳腺癌細(xì)胞增殖降低骨髓毒性的機(jī)制[D];安徽大學(xué);2015年

8 鐘顯峰;乳腺癌的分子亞型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

9 張碩穩(wěn);MTDH、IκB、NF-κB P65在乳腺癌組織中的表達(dá)及意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 謝少利;RNAi阻低UBE3A后對(duì)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231生物學(xué)行為的影響及其機(jī)制研究[D];川北醫(yī)學(xué)院;2015年

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本文編號(hào)：1096657