發(fā)布時間：2017-10-22 16:11

  本文關鍵詞：BCAT1和CD147在食管鱗癌中的表達及其臨床意義

  更多相關文章： 食管鱗癌 BCAT1 CD147 轉移 預后

【摘要】：研究背景：食管癌起源于食管上皮,是十分常見的上消化道惡性腫瘤之一。其病理組織類型主要分為食管腺癌和食管鱗癌,其中后者占90%以上。在全球惡性腫瘤譜中,食管癌的發(fā)病率位列第8,而死亡率則位列第6。WHO國際癌癥研究機構(IARC)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,2012年全球新發(fā)食管癌病例約45.6萬人,死亡約40萬人。我國為食管癌的高發(fā)地區(qū),尤其以河南、河北、江蘇等地為多。我國食管癌的發(fā)病率和死亡率分別位于惡性腫瘤的第5位和第4位,2012年我國新發(fā)食管癌病例22.3萬人,死亡約19.7萬人,發(fā)病和死亡人數(shù)均接近全球范圍內(nèi)的一半。目前,我們?nèi)圆磺宄彻馨┑木唧w發(fā)病機制,但現(xiàn)有研究表明酒精、煙草、肥胖、胃食管反流病以及遺傳易感性等為其危險因素。由于食管癌早期癥狀常不明顯,早期診治率非常低。等到出現(xiàn)典型癥狀就診時往往已屬中晚期,雖然針對食管癌的各種治療方法已取得了明顯進步,但是食管癌患者的生存情況并不理想,食管鱗癌的5年生存率僅為15%左右。迄今,食管鱗癌仍缺乏特異性高、效用好的分子標記,針對食管鱗癌的靶向治療也十分有限,因此,本課題擬探索相關蛋白分子與食管鱗癌的關系,以期更深入了解食管鱗癌的生物行為,并由此為食管鱗癌的防治提供更廣泛的線索。BCAT1(branched-chain amino acid transaminase1,也被稱為ECA39)-支鏈氨基酸轉移酶1,位于人類染色體12p12.1,編碼胞質(zhì)內(nèi)支鏈氨基酸轉移酶1,該酶催化支鏈氨基酸(亮氨酸、纈氨酸和異亮氨酸)代謝的第一步反應,在BCAT1催化作用下,支鏈氨基酸將α-氨基轉移到α-酮戊二酸上,從而生成相應的支鏈酮酸以及谷氨酸。正常機體內(nèi),BCAT1主要表達于腦、脊髓及外周神經(jīng)元等組織,可能與神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的生成相適應。BCAT1在進化過程中高度保守,早期相關研究指出BCAT1參與酵母細胞周期調(diào)控,并且能夠誘導哺乳動物細胞凋亡。后續(xù)很多研究逐漸發(fā)現(xiàn)BCAT1的表達失調(diào)與人類多種疾病相關。更為重要的是,BCAT1被報道與人類多種惡性腫瘤相關。BCAT1為MYC原癌基因直接調(diào)控的下游靶基因之一,最早被發(fā)現(xiàn)于MYC發(fā)生轉位而激活的Burkitt's淋巴瘤中。此后,一系列的研究顯示BCAT1基因和/或BCAT1蛋白在多種惡性腫瘤中表達增高,包括乳腺癌、非精原細胞瘤、鼻咽癌、IDH野生型膠質(zhì)母細胞瘤、卵巢上皮惡性腫瘤及尿路移行上皮癌.BCAT1通過促進癌細胞增殖、侵襲及轉移發(fā)揮促癌作用,并可能是相關腫瘤預后不良的標記。BCAT1具體的促癌機制尚不明確,現(xiàn)有證據(jù)顯示其可能參與加速癌細胞代謝,或通過與其他蛋白協(xié)同作用促進癌細胞侵襲、轉移。有種不成熟的假說認為癌組織中BCAT1的表達上調(diào)能夠讓癌細胞將支鏈氨基酸作為替代能源進行分解代謝以支持癌細胞快速增值所需的ATP及生物大分子合成。有很多研究都直接或間接地佐證了這一假設,例如針對癌癥患者體內(nèi)支鏈氨基酸水平的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤對支鏈氨基酸的攝取氧化增高,當從外界獲取不足時,機體為了維持循環(huán)內(nèi)的支鏈氨基酸平衡,往往會導致骨骼肌等分解加速,進而引發(fā)體重減輕,甚至惡液質(zhì)。盡管BCAT1在迄今所報道的大部分腫瘤中均顯現(xiàn)出其促癌作用,但是,也有部分研究報道BCAT1在多數(shù)結直腸癌及早期非小細胞肺癌中呈現(xiàn)甲基化,由于基因的甲基化狀態(tài)一般提示該基因表達受抑制,似乎預示著BCAT1在多數(shù)結腸癌及早期非小細胞肺癌中呈低表達或不表達。這些研究讓BCAT1與人類惡性腫瘤的關系變得撲朔迷離,因此,有必要對BCAT1進行更廣泛的研究以深刻揭示其在惡性腫瘤中所扮演的角色。有研究對食管鱗癌組織進行全基因組測序時發(fā)現(xiàn)近60%的食管鱗癌伴有原癌基因MYC擴增,并且MYC蛋白表達增強,許多研究已從不同方面揭示了MYC能促進食管鱗癌的惡性生物行為,癌組織中MYC過表達往往預示著患者預后不良。那么我們設想,BCAT1作為MYC直接調(diào)控的一個下游靶基因,是否可能也參與了食管鱗癌的發(fā)生、發(fā)展過程?而目前有關BCAT1在食管鱗癌組織中的表達情況及其意義尚未見報道。CD147,也稱EMMPRIN,extracellular matrix metalloproteinase inducer-細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導因子,是一跨膜糖蛋白,為免疫球蛋白超家族成員之一。CD147是與腫瘤惡性生物行為高度相關的一個分子。大量研究證實CD147參與調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)合成及活性,在惡性腫瘤中,MMPs對腫瘤轉移的發(fā)生起重要作用。此外,CD147是單羧酸轉運體(MCTs)必需的組裝因子,癌細胞進行有氧糖酵解產(chǎn)生大量乳酸,CD147參與構成的MCTs能將過量的乳酸由細胞內(nèi)轉運出去,以利于腫瘤細胞生存。同時,也有研究報道,CD147能夠介導癌細胞發(fā)生化療抵抗。迄今,CD147已被報道在絕大多數(shù)腫瘤中表達升高,并且通過其功能作用促進癌細胞的惡性生物行為。并且在多數(shù)腫瘤中,CD147過表達提示患者預后不良。而不多的幾項研究也表明CD147在食管鱗癌組織中有表達,但有關其表達頻率及意義,各研究結果卻存在較大差異。惡性腫瘤最主要的特征是能夠發(fā)生轉移,食管鱗癌預后不良也與其轉移及復發(fā)相關。綜合上述報道,BCAT1和CD147均能促進癌細胞增殖、幔襲及轉移。并且在癌細胞復雜的分子網(wǎng)絡中,BCAT1與CD147似乎存在某種關聯(lián),在乳腺癌細胞中,BCAT1和CD147的表達均可受MYC調(diào)控,并且BCAT1能夠影響CD147的表達,并進一步影響癌細胞的侵襲、轉移。而有關BCAT1與CD147在食管鱗癌組織中的表達關聯(lián)尚未見報道。研究目的：(1)明確食管鱗癌、癌旁正常組織中BCAT1、CD147的表達情況及其與臨床病理學指標間的關系；(2)初步探討食管鱗癌組織中BCAT1與CD147的表達關系。研究方法：收集2010年1月至2011年1月期間經(jīng)由胸外科手術切除,病理科存檔的食管鱗癌福爾馬林固定石蠟包埋組織標本50例,其中29例帶有匹配癌旁正常食管上皮組織。運用免疫組織化學技術檢測BCAT1、CD147蛋白在50例食管鱗癌組織及29例癌旁正常組織中的表達,結合食管鱗癌患者的臨床病理因素(主要包括性別、年齡、分化程度、腫瘤大小、是否淋巴結轉移、臨床分期等)及生存期進行分析。并對食管鱗癌組織中BCAT1、CD147的表達關系進行分析。研究結果：1.BCAT1、CD147在食管鱗癌組織和癌旁正常組織中的表達情況BCAT1主要表達于癌細胞胞漿,呈棕褐色著色,CD147則主要表達于癌細胞膜,部分表達于癌細胞胞漿,呈黃褐色著色。50例食管鱗癌病例中,BCAT1表達于其中的44例,陽性表達率為88%(44/50),其中弱陽性20%(10/50),強陽性14%(7/50),表達程度介于強弱兩者之間的為54%(27/50)； CD147表達于其中的38例,陽性表達率為76%,其中呈弱陽性表達者為16%(8/50),中等陽性表達者為42%(21/50),強陽性者為18%(9/50)；在癌組織中,我們觀察到,分化差的食管鱗癌組織中BCAT1表達強度傾向于更高,而在部分高-中分化癌組織中,BCAT1多表達于癌巢周邊癌細胞。CD147在高侵襲性癌組織中廣泛表達,并且在侵襲前沿細胞多呈高表達。而在正常食管鱗狀上皮中,BCAT1和CD147主要表達于基底層細胞。2.食管鱗癌中BCAT1、CD 147的表達強弱與各臨床病理參數(shù)之間的關系食管鱗癌中BCA1的表達強弱與食管鱗癌的分化程度、腫瘤大小(T)及腫瘤術后病理分期(pTNM)相關：BCAT1在高-中分化組的平均陽性值為3.85±1.69,在低分化組的平均陽性值為5.00±0.91,BCAT1在低分化組表達強度高于高-中分化組,差異具有統(tǒng)計學意義(P值為0.009,小于0.01)；BCAT1在T1-T2組的平均陽性值為2.57±1.90,T3組的平均陽性值為4.10±1.42,T4組的平均陽性值為4.54±1.61。BCAT1在T3、T4組的表達強度高于T1-T2組,差異具有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.022、0.009,均小于0.05)；BCAT1在Ⅰ-Ⅱ期組平均陽性值為3.33±1.68,在Ⅲ-Ⅳ期組平均陽性值為4.38±1.50,BCAT1在Ⅲ-Ⅳ期組的表達強度高于Ⅰ-Ⅱ期組,差異具有統(tǒng)計學意義(P值為0.028,小于0.05)；食管鱗癌中CD147的表達強弱僅與腫瘤大小(T)存在一定相關性,而與腫瘤分化程度、淋巴結轉移狀態(tài)及腫瘤術后pTNM分期未顯現(xiàn)出相關：CD147在T1-T2組的平均陽性值為1.86±2.55,T3-T4組的平均陽性值為3.84±1.83,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05),CD147在T3-T4組表達強度高于T1-T2組。3.食管鱗癌中BCAT1、CD147的表達與預后的關系BCAT1陰性表達組的平均生存時間為45.83月,BCAT1陽性表達組的平均生存時間為17.49月,行Log-Rank檢驗,χ2=7.379,P=0.0070.05,差異具有統(tǒng)計學意義,BCAT1陰性表達組的平均生存時間高于BCAT1陽性表達組。而在BCAT1表達弱陽性組、中等陽性組及強陽性組間,平均生存時間未呈現(xiàn)出趨勢差異。CD147陰性表達組的平均生存時間為40.83月,CD147陽性表達組的平均生存時間為14.43月,行Log-Rank檢驗,χ2=17.105,P=0.0000.05,差異具有統(tǒng)計學意義,CD147陰性表達組的平均生存時間高于CD147陽性表達組。而在CD147表達弱陽性組、中等陽性組及強陽性組間,平均生存時間未呈現(xiàn)出趨勢差異。用Cox Regression模型進行單因素風險分析,篩選出BCAT1表達、CD147表達、腫瘤大小、腫瘤分期及淋巴結轉移五個臨床病理參數(shù),將上述病理參數(shù)納入多因素分析時,結果顯示只有腫瘤術后pTNM分期和CD147表達可作為食管鱗癌預后的獨立預測因子,食管鱗癌分期高的(Ⅲ-Ⅲ期)患者死亡風險為分期低(Ⅰ-Ⅱ期)的患者的2.505倍(95%CI:1.264～4.963); CD147表達陽性患者死亡風險為表達陰性患者的1.304倍(95%CI：1.097-1.551)。4.食管鱗癌中BCAT1和CD147的表達關系本課題中,相關性分析并未顯示出BCAT1和CD147兩者表達具有相關性(P0.05)。研究結論：1.BCAT1和CD147在多數(shù)食管鱗癌中表達,提示其在食管鱗癌的發(fā)展過程中可能具有重要作用；2.食管鱗癌中BCAT1的表達與腫瘤去分化程度、腫瘤大小及腫瘤術后病理分期呈正相關,BCATl表達與患者的生存時間呈負相關；3.食管鱗癌中CD147的表達與腫瘤大小呈正相關,CD147表達與患者的生存時間呈負相關,CD147的表達為食管鱗癌患者預后不良的危險因素。
【關鍵詞】：食管鱗癌 BCAT1 CD147 轉移 預后
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.1
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 引言18-26
• 實驗材料26-29
• 1. 組織標本及一般資料26-27
• 2. 主要儀器設備及耗材27-28
• 3. 主要試劑28-29
• 實驗原理及方法步驟29-33
• 1. 實驗原理29
• 2. 方法步驟29-32
• 3. 結果判讀32
• 4. 統(tǒng)計分析方法32-33
• 實驗結果33-46
• 1. 病理標本的復診結果33
• 2. BCAT1、CD147在食管鱗癌組織和癌旁正常組織中的表達情況33-39
• 3. 食管鱗癌中,BCAT1和CD147兩者表達的相關性39-40
• 4. 生存分析40-46
• 討論46-56
• 1. 支鏈氨基酸轉移酶147-52
• 2. CD147(也稱為EMMPRIN-細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導因子)52-55
• 3. 食管鱗癌中BCAT1與CD147的表達關聯(lián)55-56
• 總結及展望56-57
• 1. 結論56
• 2. 本研究的局限性和存在的不足56
• 3. 展望56-57
• 參考文獻57-68
• 綜述68-78
• 參考文獻74-78
• 攻讀碩士期間成果78-79
• 致謝79-80

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 董淑曉;訾力;亓健;;原發(fā)性胃鱗癌的臨床病理特點[J];中國臨床醫(yī)生;2011年11期

2 趙鎮(zhèn)清;張熙曾;劉亦庸;;賁門鱗癌[J];中國腫瘤臨床;1987年04期

3 王懷娥,任德印,崔允峰;肺炎樣鱗癌誤診原因探討(附5例報告)[J];醫(yī)學影像學雜志;1994年03期

4 劉建良,周鑫官,張勤;賁門鱗癌的外科治療[J];江蘇醫(yī)藥;1995年08期

5 ;中咽部鱗癌前壁型的治療[J];國外醫(yī)學(耳鼻咽喉科學分冊);1998年01期

6 ;鱗癌中人類乳頭狀瘤病毒的表達及P~(53)突變[J];國外醫(yī)學(耳鼻咽喉科學分冊);1999年01期

7 張地君,許速,徐小珂;表皮內(nèi)鱗癌2例報告[J];皮膚病與性病;1999年01期

8 錢偉明;原發(fā)性附睪鱗癌1例[J];診斷病理學雜志;2002年04期

9 崔云龍,李強;膽囊鱗癌6例報告[J];天津醫(yī)科大學學報;2003年04期

10 劉永祥;龜頭部鱗癌誤診一例[J];臨床誤診誤治;2004年11期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 胡偉漢;徐韜;伍國號;郭朱明;高遠紅;王芳;蔡修宇;;151例下咽鱗癌的治療與預后[A];2007第六屆全國放射腫瘤學學術年會論文集[C];2007年

2 俞新民;;鱗癌1例[A];2009年浙江省皮膚病學術會議論文匯編[C];2009年

3 高明陽;;頭部鱗癌伴嗜酸性粒細胞增多一例[A];2003中國中西醫(yī)結合皮膚性病學術會議論文匯編[C];2003年

4 徐致祥;譚家駒;陳風蘭;司建華;韓建英;;農(nóng)家肥料污染水源誘發(fā)大小鼠前胃鱗癌[A];全國腫瘤流行病學和腫瘤病因?qū)W學術會議論文集[C];2007年

5 李梅嬌;王鵬;符磊;吳偉偉;;伴有多臟器功能損害的老年鱗癌(翻花瘡)患者的處理體會[A];2012全國中西醫(yī)結合皮膚性病學術會議論文匯編[C];2012年

6 曾蕾;曾珠;趙瓊;;EGFR突變的女性鱗癌臀肌轉移1例并文獻復習[A];中國腫瘤內(nèi)科進展 中國腫瘤醫(yī)師教育（2014）[C];2014年

7 賈軍;楊世勇;張志明;;血管內(nèi)皮生長因子在食管鱗癌中的表達及臨床意義[A];2000全國腫瘤學術大會論文集[C];2000年

8 賈志新;;西黃丸配合化療治療下咽鱗癌1例[A];西黃丸臨床應用研究論文集[C];2009年

9 姜玉章;熊化生;郭偉;胡傳賢;金云;錢強;潘漢胤;;具家族史食管鱗癌及癌旁組織基因表達譜的初步研究[A];中國遺傳學會功能基因組學研討會論文集[C];2006年

10 溫登瑰;王士杰;張立瑋;王小玲;魏麗珍;鄒文娣;秦鵬;;食管鱗癌家族性病例比散發(fā)病例發(fā)生年齡早、雙灶同發(fā)率高以及預后差的特點提示抑癌基因第一次打擊可作為遺傳易感性的分子基礎[A];中國第九屆全國食管癌學術會議論文集[C];2009年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 上海龍華醫(yī)院腫瘤科 王菊勇 副研究員;胃鱗癌的治療[N];上海中醫(yī)藥報;2010年

2 記者 王丹 通訊員 高翠峰;食管鱗癌基因組研究告別“盲人摸象”[N];健康報;2014年

3 記者 譚嘉;中國人食管鱗癌重要突變基因被揭示[N];健康報;2014年

4 楊國平;食管鱗癌非手術治療取得新進展[N];健康報;2014年

5 黃春燕;50歲以上男性易發(fā)頭皮鱗癌[N];健康時報;2007年

6 吳一福;HSP70異常表達與外陰鱗癌發(fā)生發(fā)展有關[N];中國醫(yī)藥報;2006年

7 東南大學附屬中大醫(yī)院臨床腫瘤中心主任 李蘇宜　整理 本報記者程守勤;食管鱗癌化療釋疑[N];健康報;2010年

8 記者 劉傳書;我科學家發(fā)現(xiàn)食管鱗癌相關基因突變[N];科技日報;2014年

9 記者 白毅;8個重要基因突變與食管鱗癌相關[N];中國醫(yī)藥報;2014年

10 記者 田雅婷;8個與食管鱗癌相關基因突變被發(fā)現(xiàn)[N];光明日報;2014年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 范虹;TRPC6通道對食管鱗癌的增殖及放療增敏作用的研究[D];復旦大學;2013年

2 王娜娜;RACK1在食管鱗癌預后及進展中的作用及與上皮間質(zhì)轉化的相關性研究[D];山東大學;2015年

3 孟慧;miR-330-3p和miR-26b在食管鱗癌中的功能及其調(diào)控機制探討[D];第三軍醫(yī)大學;2015年

4 周韶梅;miR-100在食管鱗癌中的調(diào)控作用及機制研究[D];北京工業(yè)大學;2015年

5 曾薇;食管鱗癌中Survivin對NF-κB p65調(diào)控機制的研究[D];新疆醫(yī)科大學;2015年

6 楊宏麗;PRKDC、XRCC4多態(tài)性與中國安陽地區(qū)食管鱗癌發(fā)生風險關聯(lián)性研究[D];山東大學;2015年

7 崔瑤;STAT3對缺氧誘導食管鱗癌上皮間質(zhì)轉化的調(diào)控作用[D];鄭州大學;2016年

8 楊璇;miR-1207-5p對食管鱗癌發(fā)生的影響[D];鄭州大學;2016年

9 江亞南;T-LAK細胞來源的蛋白激酶(TOPK)在食管鱗癌增殖中的功能研究[D];鄭州大學;2016年

10 寧忠華;系統(tǒng)性炎癥和臨床病理因素對食管鱗癌的預后影響[D];蘇州大學;2016年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 范玉宏;Caveolin-1在食管鱗癌浸潤進展中的作用研究[D];河北醫(yī)科大學;2015年

2 張廣釗;抗感染治療對兔舌VX-2鱗癌炎癥組織中MMP9、VEGF表達的影響[D];遵義醫(yī)學院;2016年

3 周瑩;c-met siRNA轉染對食管鱗癌細胞生物學特性的影響[D];新疆醫(yī)科大學;2016年

4 閆坤;擴散峰度成像與宮頸癌病理學特征相關性的初步探索[D];蘭州大學;2016年

5 蔡履娟;EGFR、Her-2及c-Fos在食管鱗癌中的表達及意義[D];福建醫(yī)科大學;2015年

6 韓煌煌;JWA等基因多態(tài)性與食管鱗癌發(fā)生及預后相關性研究[D];福建醫(yī)科大學;2015年

7 夏海峰;癌基因RMP在食管鱗癌中的表達及與腫瘤侵襲轉移及EMT相關性研究[D];蘇州大學;2016年

8 陳增超;TCR免疫組庫對食管鱗癌免疫治療的指導研究[D];山東大學;2016年

9 韓利會;術前全身炎癥反應相關指標在食管鱗癌中的臨床價值[D];山東大學;2016年

10 賀璐璐;食管鱗癌KYSE150細胞與M_2型巨噬細胞對淋巴管內(nèi)皮細胞的協(xié)同影響[D];鄭州大學;2016年

，

本文編號：1079092