本文關(guān)鍵詞：新型全人抗HER2抗體的制備、優(yōu)化、及抗腫瘤作用研究

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【摘要】：近年來的研究顯示,人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor, HER)家族的異�；罨菒盒阅[瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵性因素。多年以來,隨著臨床前和臨床研究的推動,以及對該家族成員Ⅱ型表皮生長因子HER2的研究的不斷深入,HER2作為一個(gè)非常重要的治療性靶點(diǎn),已經(jīng)在當(dāng)前腫瘤生物治療中占據(jù)了不可替代的重要地位。目前,針對人HER2胞外段的單克隆治療性抗體藥物曲妥珠單抗trastuzumab及帕妥珠單抗pertuzumab,都已經(jīng)廣泛使用于腫瘤臨床治療。但目前的臨床結(jié)果顯示,雖然針對HER2的單克隆抗體藥物具有非常好的前景,但是針對HER家族的藥物單獨(dú)應(yīng)用普遍只在有限的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生效果,腫瘤組織會很快的產(chǎn)生耐藥。聯(lián)合使用具有不同分子機(jī)制的HER2抑制劑,尤其是針對HER2/HER3共激活通路,如在進(jìn)展性乳腺癌患者中,在化療或其他療法中聯(lián)合使用曲妥珠單抗trastuzumab及帕妥珠單抗pertuzumab,已經(jīng)在基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐中獲得成功,更是目前聯(lián)合治療HER2陽性的乳腺癌的首選靶向治療方法。開發(fā)新型的抗HER2抗體,單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合化療及目前主流的個(gè)體化治療技術(shù),都具有重要的臨床意義。前期,本課題組從人噬菌體庫獲得了多株全人單鏈抗體。在本研究中,我們將單鏈抗體構(gòu)建為完整抗體,并在哺乳動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)中獲得了高效表達(dá)。然后,選擇了一株具有對乳腺癌細(xì)胞最好毒性的抗體進(jìn)行深入研究。通過表位展示技術(shù),對該抗體進(jìn)行了優(yōu)化以增強(qiáng)其抗腫瘤效果。優(yōu)化后的新型全人抗HER2抗體F0178C1具有顯著的腫瘤抑制效果,與傳統(tǒng)抗體帕妥珠單抗具有協(xié)同作用。在腫瘤相關(guān)信號通路水平,該抗體能顯著地抑制HER2/HER3共激活通路。利用晶體學(xué)方法,成功解析F0178C1與HER2受體胞外段共結(jié)晶復(fù)合物結(jié)構(gòu),分辨率達(dá)到3.5A。一系列生化結(jié)果在分子水平上闡述了F0178C1發(fā)揮腫瘤抑制功能的基礎(chǔ)。這些結(jié)果都證明該抗體具有獨(dú)特的生物學(xué)功能和臨床潛力。對HER2/HER3的共激活通路的抑制效果使其有望成為一種有前景的治療性抗體。
【關(guān)鍵詞】：HER2 抗體 乳腺癌 HER2/HER3異源二聚體 信號通路
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R73-3
【目錄】：

• 中文摘要5-6
• Abstract6-8
• 縮略詞表8-9
• 前言9-15
• 第一部分 新型全人抗HER2抗體的構(gòu)建、表達(dá)與純化15-33
• 一、實(shí)驗(yàn)材料15-17
• 二、實(shí)驗(yàn)方法17-27
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果27-31
• 四、實(shí)驗(yàn)討論31-33
• 第二部分 新型全人抗HER2抗體體外生化功能研究及結(jié)合表位的鑒定33-46
• 一、實(shí)驗(yàn)材料33
• 二、實(shí)驗(yàn)方法33-39
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果39-44
• 五、實(shí)驗(yàn)討論44-46
• 第三部分 抗體優(yōu)化及優(yōu)化后抗體的抗腫瘤作用46-59
• 一、實(shí)驗(yàn)材料46-49
• 二、實(shí)驗(yàn)方法49-52
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果52-58
• 四、實(shí)驗(yàn)討論58-59
• 第四部分 F0178C1的表位鑒定及抗瘤作用的機(jī)制研究59-67
• 一、實(shí)驗(yàn)材料59
• 二、實(shí)驗(yàn)方法59-61
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果61-65
• 四、實(shí)驗(yàn)討論65-67
• 全文小結(jié)67-68
• 文獻(xiàn)綜述68-77
• 參考文獻(xiàn)77-84
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表文章及參加科研工作情況說明84-85
• 致謝85

【共引文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 胡居根;鄧人健;虞亦鳴;鄧在春;譚云山;徐永華;;erbB4/HER4在Ⅰ~Ⅲ期卵巢漿液性囊腺癌組織中的表達(dá)研究[J];腫瘤基礎(chǔ)與臨床;2008年02期

2 陳明芳;汪泉;曹清;徐曉;周燕;;HER-2在上皮性卵巢癌組織的表達(dá)及其臨床意義[J];中國民族民間醫(yī)藥;2009年16期

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本文編號：1047037