本文關(guān)鍵詞：FHIT、P16蛋白在肝細(xì)胞肝癌組織中的表達(dá)相關(guān)性及其臨床意義

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【摘要】：背景原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)在新的癌癥診斷中占據(jù)第六位,也是全球癌癥死亡的第三個(gè)最常見(jiàn)的原因。對(duì)于肝癌目前的治療效果還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿(mǎn)意,其五年存活率大約只有10%。肝移植在目前被認(rèn)為是其唯一的治愈性療法,然而肝癌晚期和不能切除的肝細(xì)胞癌患者占了80%以上,而這些患者又是不適合進(jìn)行肝臟移植或手術(shù)切除的。常見(jiàn)的一些化療方案,如使用常規(guī)的具有細(xì)胞毒性的藥物,例如阿霉素,順鉑和氟尿嘧啶的化療,這也是一種治療手段,特別是針對(duì)晚期腫瘤患者的臨床治療。然而因?yàn)閲?yán)重的毒性反應(yīng)和高復(fù)發(fā)率,這些治療的存活時(shí)間也僅僅只能維持在大約六個(gè)月左右。因此,研究探索HCC新的檢測(cè)或者治療手段就顯得尤為必要和迫切。對(duì)于腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的生物活動(dòng)一直是諸多學(xué)者研究的熱點(diǎn),腫瘤抑制基因和癌基因的活動(dòng)也已經(jīng)證實(shí)在腫瘤發(fā)生中的啟動(dòng)作用,還有不少分子集團(tuán)、分子通路以及轉(zhuǎn)錄蛋白也起到十分重要的作用。脆性組氨酸三聯(lián)體(fragile histidine triad,FHIT)是1996年Ohta[1]等研究人員提出的一個(gè)新抑癌基因,該基因存在于絕大多數(shù)的正常器官組織中,跨越位點(diǎn)FRA3B,位于染色體的3q14.2區(qū)域,其高度同源于組氨酸三聯(lián)體蛋白,因此被定義為FHIT,其通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,阻滯細(xì)胞的生長(zhǎng)周期來(lái)發(fā)揮抑制腫瘤增殖的作用。但在人類(lèi)的多種惡性腫瘤中(膀胱癌、胃癌、肺癌、食管癌、結(jié)腸癌等)呈現(xiàn)出雜合缺失,轉(zhuǎn)錄差錯(cuò),從而引起FHIT蛋白的表達(dá)降低甚至缺失,最終導(dǎo)致其抑癌作用降低甚至喪失。另外近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種多腫瘤抑制的基因(multiple tumor suppressor,MTS1),即為P16基因,由P16基因所表達(dá)的大約16KD的蛋白質(zhì)分子被命名為P16蛋白,CDK(cyclin-dependentkinase,CDK)的活性功能是細(xì)胞進(jìn)入生長(zhǎng)周期的前提條件,而細(xì)胞周期蛋白(cyclin)一定要和CDK發(fā)生結(jié)合,而結(jié)合所形成的cyclin復(fù)合體才可以活化,Rb基因的表達(dá)產(chǎn)物P110Rb蛋白磷酸化依賴(lài)于cyclin復(fù)合體,活化后的Rb蛋白能夠使得細(xì)胞進(jìn)入G 1-S期的生長(zhǎng)周期,而在此過(guò)程中P16蛋白作為始動(dòng)因素,其作用是抑制CDK的生物活性[2-4]。一旦P16基因因缺失、甲基化或者發(fā)生基因突變而不能表達(dá)P16蛋白時(shí),細(xì)胞內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CDK4的能力就會(huì)下降,對(duì)于細(xì)胞有絲分裂活動(dòng)就不能進(jìn)行有效地阻斷,這樣會(huì)導(dǎo)致CDK4和細(xì)胞周期蛋白的結(jié)合增多,從而使得有絲分裂活動(dòng)在細(xì)胞內(nèi)變得活躍,最終演變?yōu)榧?xì)胞的生長(zhǎng)活動(dòng)失去控制。有報(bào)道提出惡性腫瘤的組織學(xué)分級(jí)可能與P16基因的表達(dá)不存在明顯的因果關(guān)系,而與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期有關(guān),由此可能提示P16蛋白可能是預(yù)測(cè)肝癌患者預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)[5]。因此FHIT、P16蛋白作為肝癌發(fā)生過(guò)程中的一個(gè)靶點(diǎn),對(duì)其診斷,治療及預(yù)后都有重要價(jià)值。本實(shí)驗(yàn)采用免疫組化技術(shù)對(duì)74例肝癌標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè),目的在于了解FHIT和P16蛋白在肝癌組織中的表達(dá)情況,結(jié)合臨床檢查指標(biāo),探討這兩個(gè)指標(biāo)在肝癌發(fā)生中的作用及其相關(guān)性,闡述FHIT、P16在HCC臨床診斷和發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的價(jià)值。目的研究FHIT和P16兩種因子在肝癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的意義及二者間所存在的相關(guān)性,為肝癌臨床藥物治療提供新的理論基礎(chǔ),也為患者早期個(gè)體化治療、靶向治療提供新的思路和方法。方法收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2009年5月至2011年7月的74例進(jìn)行手術(shù)治療的肝癌患者病理標(biāo)本、臨床資料。其中女性患者23例,年齡29-77歲,平均年齡50.43±3.24歲;男性患者51例,年齡26-73歲,平均年齡47.18±2.36歲。對(duì)于我們所收集病例的選擇條件為:1.均未在手術(shù)前進(jìn)行其他任何形式的放、化療治療;2.對(duì)于所有肝癌患者的病理學(xué)診斷結(jié)果均有兩位病理科副高級(jí)職稱(chēng)醫(yī)務(wù)人員共同證實(shí);3臨床資料較為完備。我們采用SP(streptavidin peroxdase conjugated method)法檢測(cè)遠(yuǎn)癌組織、癌旁組織和肝癌組織中FHIT和P16蛋白的表達(dá),采用Biosens Digital Imaging System v1.6分析圖像系統(tǒng)定量分析所得結(jié)果,用平均灰度值(average density)表示免疫組化結(jié)果的染色強(qiáng)度。統(tǒng)計(jì)分析FHIT、P16蛋白與所收集臨床指標(biāo)及此二者表達(dá)的相關(guān)性和意義。結(jié)果1.FHIT在組織中的表達(dá):三組組織中FHIT的表達(dá)依次降低,遠(yuǎn)癌組呈強(qiáng)陽(yáng)性,癌旁組織和癌組織的表達(dá)均有缺失存在,且遠(yuǎn)癌肝組織組癌旁組肝癌組,兩兩比較后,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。2.P16在組織中的表達(dá):P16在三組組織中表達(dá)依次降低,遠(yuǎn)癌組呈強(qiáng)陽(yáng)性,癌旁組織和癌組織的表達(dá)均有缺失存在,且遠(yuǎn)癌肝組織組癌旁組肝癌組,兩兩比較后,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。3.FHIT和P16在三組組織中的相關(guān)性表達(dá)分別為:(1)癌組織中rs=0.572、P=0.004;(2)癌旁組織中rs=0.495、P=0.007;(3)遠(yuǎn)癌組織中rs=0.309、P=0.017。三組的相關(guān)性分析中P值均0.05,rs也均為正數(shù),因此在三組中FHIT和P16的表達(dá)均存在相關(guān)性,且呈低到中度正相關(guān)。4.FHIT的表達(dá)與年齡、性別和肝癌大小無(wú)關(guān),與肝癌的TNM分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及門(mén)靜脈癌栓是否形成有關(guān);P16的表達(dá)與性別、年齡、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、和門(mén)靜脈癌栓是否形成無(wú)關(guān),與肝癌的大小、分化程度有關(guān)。結(jié)論1.FHIT與P16基因作為新的抑癌基因在肝癌的發(fā)生過(guò)程中抑制肝癌的增殖和侵襲性生長(zhǎng),且二者之間呈現(xiàn)正相關(guān)。2.FHIT和P16蛋白檢測(cè)可成為肝癌臨床檢測(cè)新的指標(biāo),可能成為未來(lái)肝癌診斷、治療新的方法和依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：原發(fā)性肝癌 FHIT P16 肝組織 免疫組織化學(xué)
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R735.7
【目錄】：

• 摘要4-7
• Abstract7-12
• 中英文對(duì)照詞表12-13
• 前言13-15
• 材料與方法15-19
• 結(jié)果19-22
• 討論22-32
• 結(jié)論32-33
• 附圖33-34
• 參考文獻(xiàn)34-37
• 綜述37-49
• 參考文獻(xiàn)45-49
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷和研究生期間發(fā)表論文49-50
• 致謝50

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1 張榮芳;與肺癌有關(guān)的FHIT基因[J];腫瘤研究與臨床;2002年06期

2 吳鎮(zhèn)洲;FHIT基因在肺癌研究中的新進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).呼吸系統(tǒng)分冊(cè);2002年01期

3 方健,高燕寧;FHIT基因研究進(jìn)展[J];中華病理學(xué)雜志;2003年04期

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7 孔令文;吳慶琛;朱進(jìn)國(guó);;人支氣管上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中FHIT蛋白表達(dá)的研究[J];中國(guó)肺癌雜志;2006年02期

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