本文關鍵詞：新型伊立替康衍生物ZBH-1208體外抗腫瘤作用評價

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【摘要】：惡性腫瘤是威脅人類健康的重要疾病之一，尋找高效的抗腫瘤藥物已經(jīng)成為當前國內(nèi)外的研究熱點。伊立替康（irinotecan, CPT-11）作為一種半合成喜樹堿類衍生物，由于該藥能夠克服喜樹堿水溶性差的缺點并有效降低喜樹堿臨床應用中的毒副作用而成為近年來主要發(fā)展的抗癌藥物。CPT-11具有良好的抗腫瘤作用，但由于長期使用易產(chǎn)生耐藥性而且隨著劑量增加會誘發(fā)嚴重的不良反應等缺點，限制了它的臨床應用。因此對CPT-11進行結(jié)構修飾和改造，提升其藥理活性、降低毒副作用具有重要的臨床實踐價值。 本研究對以CPT-11為材料經(jīng)過結(jié)構修飾和改造后合成的十二種新型伊立替康衍生物進行以多種腫瘤細胞系為體外模型的抗腫瘤作用篩選，采用MTT方法評價衍生物體外抑制腫瘤細胞增殖的活性，結(jié)果表明溶解度相對較高的ZBH-1208顯示出了良好的抑制腫瘤細胞增殖活性。 為了深入闡明新型伊立替康衍生物ZBH-1208對腫瘤細胞的作用機制，本研究通過MTT方法對ZBH-1208進行了體外細胞毒性評價，分析ZBH-1208對細胞增殖的抑制率以及半數(shù)抑制濃度。結(jié)果表明，ZBH-1208對不同組織來源的多種腫瘤細胞均具有較好的抑制活性，呈劑量-時間依賴關系，而對正常組織細胞抑制作用較低。ZBH-1208作用各腫瘤細胞后IC50值在0.002μmol/L～0.265μmol/L之間，而對照組伊立替康（CPT-11）的IC50值在0.464μmol/L～52.111μmol/L之間，兩者相比較差異均有統(tǒng)計學意義（P0.05）。隨后采用改良Ellman法對乙酰膽堿酯酶的抑制率進行了測定，結(jié)果顯示ZBH-1208對乙酰膽堿酯酶活性的抑制作用低于母體藥物CPT-11。 本研究以結(jié)腸癌SW1116細胞為體外腫瘤細胞系模型，對ZBH-1208的抗腫瘤作用機制進行分析。光學顯微鏡和Hoechst33342染色經(jīng)熒光顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)給藥前后結(jié)腸癌SW1116細胞凋亡形態(tài)學變化明顯；流式細胞術檢測ZBH-1208作用后SW1116細胞周期阻滯于G2/M期；凋亡關鍵蛋白經(jīng)流式細胞術檢測Caspase-3的表達上調(diào)，且呈時間-劑量性，Western blot檢測ZBH-1208作用細胞后凋亡相關蛋白Procaspase-3和PARP表達明顯下調(diào)，Caspase-3以及cleavedPARP表達明顯上調(diào)。瓊脂糖凝膠電泳檢測表明ZBH-1208對DNA Topo I的抑制作用隨著藥物濃度增加而增強，DNA大部分仍以超螺旋狀態(tài)存在，，DNA Topo I的催化解旋過程被抑制，從而導致了DNA的復制、轉(zhuǎn)錄等過程受到影響，誘導腫瘤細胞死亡。 本研究對新型伊立替康衍生物ZBH-1208進行了體外抗腫瘤活性的評價，對其抗腫瘤作用機制進行了進一步的分析，證實了ZBH-1208誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡，阻滯細胞周期，抑制DNA Topo I解旋過程，遏制腫瘤細胞正常生長增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。同時本研究為同類化合物的結(jié)構修飾、改造和開發(fā)提供了研究思路、實驗數(shù)據(jù)和理論參考，拓展了該類藥物的市場與臨床應用空間。
【關鍵詞】：伊立替康 衍生物 抗腫瘤 凋亡 拓撲異構酶I抑制劑
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R730.5
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 英文縮寫詞表10-11
• 前言11-13
• 第一篇 文獻綜述13-28
• 第一章 植物源性抗腫瘤藥物研究進展13-22
• 1.1 喜樹堿類藥物13-16
• 1.2 紫杉醇類藥物16-17
• 1.3 長春花屬生物堿17-19
• 1.4 其他19-20
• 1.5 問題與展望20-22
• 第二章 伊立替康治療結(jié)直腸癌現(xiàn)狀22-28
• 2.1 伊立替康簡介22
• 2.2 伊立替康作用機制22-23
• 2.3 伊立替康的分子生物學研究23-24
• 2.4 伊立替康的臨床應用及療效24-25
• 2.5 伊立替康的不良反應及處理25-26
• 2.6 伊立替康研究展望26-28
• 第二篇 研究內(nèi)容28-66
• 第一章 新型伊立替康衍生物 ZBH-1208 抗腫瘤活性及抗乙酰膽堿酯酶活性評價28-39
• 1.1 材料28-31
• 1.2 方法31-34
• 1.3 結(jié)果34-37
• 1.4 討論37-38
• 1.5 小結(jié)38-39
• 第二章 新型伊立替康衍生物 ZBH-1208 抗腫瘤機制研究39-66
• 2.1 材料39-44
• 2.2 方法44-52
• 2.3 結(jié)果52-62
• 2.4 討論62-64
• 2.5 小結(jié)64-66
• 結(jié)論66-67
• 參考文獻67-77
• 導師簡介77-78
• 作者簡介78-79
• 致謝79

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本文編號：1031565