背景：微囊藻毒素（microcystins, MCs）是一組單環(huán)七肽類化合物,由藍(lán)藻的一些種屬產(chǎn)生,在發(fā)生水華時(shí)被大量釋放到水體中,可通過食物鏈進(jìn)入動(dòng)物及人體內(nèi)進(jìn)而威脅人類的健康。因此,微囊藻毒素的相關(guān)研究近三十年來一直是環(huán)境科學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)。目前已經(jīng)報(bào)道的微囊藻毒素異構(gòu)體有90多種,其中微囊藻毒素LR（microcystin-LR, MC-LR）是分布最廣和毒性最大的一種,而肝臟是其最主要靶器官。MC-LR可以引發(fā)一系列的肝毒性,包括誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡、壞死、肝腫大、肝出血和肝衰竭等。流行病學(xué)研究還表明MC-LR是一種促腫瘤因子,與原發(fā)性肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。MC-LR發(fā)揮其毒性作用的主要機(jī)制是抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）的活性,因此圍繞MC-LR與PP2A的作用以及由此而產(chǎn)生的細(xì)胞學(xué)效應(yīng)及病理學(xué)改變是揭示MC-LR致毒機(jī)制的關(guān)鍵。本實(shí)驗(yàn)室前期工作發(fā)現(xiàn)暴露MC-LR 24 h后,其可以在多種細(xì)胞中積累并抑制PP2A活性,進(jìn)而影響多個(gè)骨架相關(guān)蛋白的磷酸化水平并引起細(xì)胞骨架改變,但多數(shù)細(xì)胞中沒有檢測到MC-LR誘導(dǎo)明顯的細(xì)胞學(xué)效應(yīng)。目的：PP2A是哺乳動(dòng)物體內(nèi)最重要的絲／蘇氨酸蛋白磷酸酶... 

【文章頁數(shù)】：117 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
致謝
摘要
Abstract
縮略語及注釋
1 前言
2 實(shí)驗(yàn)材料
3 研究方法
4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    4.1 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)
        4.1.1 HL7702細(xì)胞對(duì)MC-LR攝入的研究
        4.1.2 MC-LR對(duì)PP2A活性及活性調(diào)節(jié)蛋白的影響
        4.1.3 MC-LR對(duì)細(xì)胞活動(dòng)的影響
        4.1.4 MC-LR誘導(dǎo)細(xì)胞增殖的分子機(jī)制
        4.1.5 MC-LR對(duì)凋亡相關(guān)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的影響
        4.1.6 MC-LR對(duì)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的影響
    4.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
        4.2.1 高劑量MC-LR導(dǎo)致小鼠肝出血和死亡
        4.2.2 MC-LR在小鼠肝臟內(nèi)積累與暴露濃度和時(shí)間的關(guān)系
        4.2.3 MC-LR對(duì)肝臟PP2A活性的影響
        4.2.4 MC-LR對(duì)肝組織中α4與PP2A/C結(jié)合的影響
        4.2.5 MC-LR對(duì)肝臟細(xì)胞增殖的影響
        4.2.6 MC-LR影響肝組織Akt信號(hào)通路
        4.2.7 MC-LR影響肝組織中ERK/JNK/p38信號(hào)通路
5 討論
    5.1 MC-LR在短時(shí)間內(nèi)在肝細(xì)胞內(nèi)積累
    5.2 α4緩解了MC-LR對(duì)PP2A活性的抑制
    5.3 α4可能參與了MC-LR誘導(dǎo)的細(xì)胞生存
    5.4 MC-LR誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖是MC-LR毒性之一
    5.5 Akt通路在MC-LR誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖中有重要作用
    5.6 MAPK通路可能參與了MC-LR誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖
    5.7 Akt和MAPK通路相互協(xié)作、共同參與MC-LR誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖
    5.8 MC-LR對(duì)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期沒有明顯影響
    5.9 小結(jié)
6 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
綜述
    參考文獻(xiàn)
作者簡介
在讀期間科研成果


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]微囊藻毒素促肝癌過程中肝細(xì)胞bcl-2及bax基因表達(dá)研究[J]. 胡志堅(jiān),陳華,孫昌盛,李一偉,高凌云.  中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志. 2002(04)



本文編號(hào)：3657089