目的本研究基于馬鞍山優(yōu)生優(yōu)育出生隊(duì)列,描述必需微量元素銅、硒水平孕期變化趨勢(shì),分析影響兩元素濃度的因素,探討孕婦血清和臍血清中銅、硒水平對(duì)0~24月齡嬰幼兒BMI發(fā)育水平的預(yù)測(cè)作用,揭示母血及臍血中銅、硒水平與胎盤炎癥及氧化應(yīng)激指標(biāo)mRNA表達(dá)水平的關(guān)聯(lián)以解釋兩元素對(duì)0~24月齡嬰幼兒BMI發(fā)育水平影響的可能原因。方法采用前瞻性出生隊(duì)列研究設(shè)計(jì)。課題組于2013年5月—2014年9月招募在馬鞍山市婦幼保健院首次建立《圍產(chǎn)保健手冊(cè)》并意愿在該院進(jìn)行定期產(chǎn)檢和分娩的孕婦為研究對(duì)象,建立了馬鞍山優(yōu)生優(yōu)育出生隊(duì)列,共納入3 474例合格樣本。通過面對(duì)面訪談的形式收集孕婦孕前及孕早、中與晚期的相關(guān)信息,同時(shí)在孕期三次隨訪的一周內(nèi)收集母血;收集孕婦分娩及新生兒出生時(shí)的相關(guān)信息及胎兒臍血和胎盤;分別在新生兒出生后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月隨訪追蹤其體格發(fā)育指標(biāo)(身高、體重等),并收集嬰幼兒的家庭環(huán)境、喂養(yǎng)方式和輔食添加等帶養(yǎng)指標(biāo)。采用ICPMS檢測(cè)隊(duì)列內(nèi)孕婦孕早期、孕中期血清和胎兒臍血清樣本中銅、硒兩元素的濃度水平;采用RT-PCR檢測(cè)胎盤中2種氧化應(yīng)激指標(biāo)(HO-1和HIF-1α)和4種炎癥相關(guān)因子(IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α)mRNA表達(dá)水平;參考WHO在2006年制定的兒童生長(zhǎng)發(fā)育標(biāo)準(zhǔn),對(duì)嬰幼兒體重、身長(zhǎng)和BMI進(jìn)行相應(yīng)的年齡和性別的Z分轉(zhuǎn)換,轉(zhuǎn)換后的指標(biāo)分別為WAZ、HAZ和BMIZ。采用混合線性模型探索影響兩種元素濃度水平的因素;采用k樣本配對(duì)非參數(shù)Friedman檢驗(yàn)去比較兩種元素三次測(cè)量值間總體濃度差異;采用兩樣本配對(duì)非參數(shù)Wilcoxon檢驗(yàn)去比較兩元素三次測(cè)量值兩兩之間濃度差異;采用混合線性模型分析孕婦血清和臍血清中銅、硒水平對(duì)0~24月齡嬰幼兒BMIZ的影響;采用增長(zhǎng)混合模型將0~24月齡嬰幼兒BMI發(fā)育軌跡分成三個(gè)潛類別后,采用Ordinal logistic回歸分析孕婦血清和臍血清中銅、硒水平對(duì)0~24月齡嬰幼兒BMI分類的影響;采用中介效應(yīng)模型分析臍血銅對(duì)出生后BMI影響的直接效應(yīng)及這種效應(yīng)所占權(quán)重隨月齡變化的趨勢(shì);采用多元線性回歸分析臍血中銅、硒水平與胎盤炎性因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)的關(guān)聯(lián)。結(jié)果孕婦孕早期、孕中期和臍血中銅的濃度分布分別為290.05μg/L~3447.32μg/L、528.15μg/L~4465.30μg/L和123.07μg/L~1845.13μg/L,相應(yīng)時(shí)期對(duì)應(yīng)的幾何均數(shù)濃度分別為1498.41μg/L、2018.24μg/L和304.09μg/L;孕婦孕早期、孕中期和臍血中硒的濃度分布分別為25.77μg/L~214.32μg/L、21.50μg/L~193.90μg/L和14.25μg/L~177.61μg/L,相應(yīng)時(shí)期對(duì)應(yīng)的幾何均數(shù)濃度分別為71.86μg/L、69.55μg/L和43.85μg/L。銅、硒兩種元素三次測(cè)量值間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)和它們的95%CI分別為0.42(0.38~0.46)、0.40(0.36~0.44);銅、硒兩種元素三次測(cè)量值間總體濃度差異和兩兩測(cè)量值間濃度差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義;孕期多種因素會(huì)影響兩種元素的濃度分布,對(duì)銅元素有較大影響的因素主要為年齡、季節(jié)、產(chǎn)次等;硒元素則主要受孕婦文化水平和季節(jié)的影響。孕期母血清銅、硒水平對(duì)0~24月齡嬰幼兒BMIZ值的影響作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義;隨著臍血lnCu每升高1μg/L,0~24月齡嬰幼兒BMIZ值呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì),三種調(diào)整模型的β值和95%CI分別為-0.29(-0.39~-0.19)、-0.26(-0.35~-0.16)和-0.27(-0.37~-0.17);臍血銅水平對(duì)0~24月齡嬰幼兒BMIZ值的影響作用具有性別差異性且男童顯著,男童三種調(diào)整模型的β值和95%CI分別為-0.36(-0.48~-0.23)、-0.24(-0.36~-0.12)和-0.26(-0.39~-0.14);隨著臍血lnSe每升高1μg/L,0~24月齡嬰幼兒BMIZ值呈上升趨勢(shì)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義,三種調(diào)整模型的β值和95%CI分別為0.10(-0.01~0.21)、0.08(-0.03~0.19)和0.08(-0.02~0.19)。采用增長(zhǎng)混合模型得出隊(duì)列內(nèi)0~24月齡嬰幼兒BMI的發(fā)育軌跡可分為三個(gè)類別。孕期母血銅、硒水平對(duì)0~24月齡嬰幼兒BMI分類的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義;胎兒臍血銅水平在調(diào)整混雜因素前后,隨著lnCu每上升1mg/L,三種模型中0~24月齡嬰幼兒的BMI分類傾向于估計(jì)Ι類(高BMI組)的OR值和95%CI分別為0.50(0.38~0.67)、0.57(0.42~0.78)和0.56(0.41~0.77),均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義,同樣這種效應(yīng)僅出現(xiàn)在男童身上,隨著lnCu每上升1mg/L,三種模型中0~24月齡男童BMI分類傾向于估計(jì)Ι類(高BMI組)的OR值和95%CI分別為0.36(0.25~0.53)、0.37(0.24~0.56)和0.36(0.24~0.54);隨著臍血lnSe每上升1mg/L,三種模型中0~24月齡嬰幼兒的BMI分類傾向于估計(jì)Ι類(高BMI組)的OR值和95%CI分別為1.26(0.92~1.73)、1.30(0.94~1.80)和1.29(0.93~1.78),均無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。在調(diào)整混雜因素前后母血中硒/銅比值對(duì)0~24月齡嬰幼兒BMI分類的影響作用均無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義;臍血中硒/銅比值對(duì)0~24月齡嬰幼兒BMIZ值的影響作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義,隨著lnSe/lnCu比值每增加1,三種調(diào)整模型的β值和95%CI分別為1.66(1.09~2.23)、1.00(0.47~1.52)和1.01(0.48~1.54);在調(diào)整混雜因素前后臍血中硒/銅比值對(duì)0~24月齡男童BMIZ值的影響作用亦均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,各模型的β值和95%CI分別為1.76(0.94~2.59)、1.21(0.48~1.95)和1.31(0.55~2.08);臍血中硒/銅比值對(duì)0~24月齡女童BMIZ值的影響作用在調(diào)整所有混雜因素后無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,各模型的β值和95%CI分別為1.55(0.77~2.34)、0.95(0.24~1.66)和0.74(-0.02~1.50)。臍血硒/銅比值對(duì)0~24月齡嬰幼兒BMI的分類也具有顯著影響作用,在三種模型中,與臍血硒/銅P_(75)組相比,臍血硒/銅≤P_(25)組使0~24月齡嬰幼兒BMI分類傾向于估計(jì)Ι類(高BMI組)的OR值和95%CI分別為0.67(0.53~0.85)、0.72(0.56~0.92)和0.72(0.56~0.61);與硒/銅P_(75)組相比,男童硒/銅比值在≤P_(25)組使其BMI分類傾向于估計(jì)Ι組(高BMI組)的OR與95%CI分別為0.53(0.38~0.74)、0.72(0.56~0.92)和0.54(0.38~0.76),男童硒/銅在P_(25)~P_(75)組使其BMI分類傾向于估計(jì)Ι組(高BMI組)的OR與95%CI分別為0.62(0.45~0.84)、0.62(0.45~0.85)和0.59(0.43~0.82);女童臍血中硒/銅比值對(duì)其BMI分類的影響作用基本無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。臍血銅水平對(duì)嬰幼兒出生后的BMI發(fā)育水平具有直接效應(yīng),9月齡以前這種直接效應(yīng)所占權(quán)重基本比較穩(wěn)定,9月齡以后呈下降趨勢(shì);且這種效應(yīng)主要表現(xiàn)在男童身上。隨著臍血銅水平的升高,胎盤中IL-1β和IL-8的表達(dá)水平顯著升高,兩種因子的偏回歸系數(shù)β和95%CI在調(diào)整混雜因素前后,分別為0.30(0.09~0.51)、0.30(0.08~0.52)和0.53(0.32~0.73)、0.56(0.35~0.77);無論是孕早期、孕中期母血還是胎兒臍血,隨著硒水平的升高,在調(diào)整混雜因素前后,胎盤HO-1和HIF-1α表達(dá)水平均呈顯著下降趨勢(shì);臍血硒/銅比值增高可使男童胎盤中IL-6、IL-8的表達(dá)水平顯著下調(diào);臍血硒/銅比值越高,女童胎盤中氧化應(yīng)激標(biāo)志物HO-1和HIF-1α的表達(dá)水平顯著下調(diào)。結(jié)論隨著孕周的增加,孕期母血清中銅、硒水平呈現(xiàn)出一定的變化趨勢(shì),兩元素濃度水平在孕早期與孕中期母血清之間、孕期母血和臍血之間均具有顯著差異;孕期多種因素會(huì)影響兩元素的濃度分布。相比于母血,臍血中必需微量元素銅、硒水平對(duì)嬰幼兒BMI發(fā)育水平的影響作用更為明顯:臍血銅水平越高,0~24月齡嬰幼兒處于較低BMI發(fā)育水平(偏瘦)的風(fēng)險(xiǎn)較高且這種效應(yīng)具有性別特異性,男童顯著;臍血硒對(duì)嬰幼兒BMI發(fā)育水平雖無顯著影響作用但臍血中硒/銅比值增高有助于提高嬰幼兒BMI發(fā)育水平。母血及臍血硒具有顯著地抗氧化作用,但硒元素的這種抗氧化作用對(duì)嬰幼兒BMI的發(fā)育水平并無明顯地促進(jìn)作用;隨著臍血銅水平的升高胎盤中多種重要的炎性因子表達(dá)水平顯著上調(diào),隨著臍血硒/銅比值升高男童胎盤中炎性因子IL-6、IL-8的表達(dá)水平呈明顯下調(diào)趨勢(shì)。胎盤炎癥可能是影響胎兒宮內(nèi)外的生長(zhǎng)發(fā)育一個(gè)重要因素,具體的機(jī)制尚需進(jìn)一步去研究。
【學(xué)位單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R174
【部分圖文】：

16圖 1 細(xì)胞銅轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制示意圖Fig. 1 The Diagram of Copper transportation in the cell1.2 硒的來源、吸收代謝過程和基本生理功能硒作為一種類金屬元素，不同于銅、鋅等這些只能組成輔酶因子或輔基的金屬元素，硒能直接替換半胱氨酸中的硫原子形成硒代半胱氨酸直接合成蛋白質(zhì)[8]，具有多種至關(guān)重要的生理、生化功能。硒在生物體內(nèi)的存在形式既有無機(jī)形態(tài)也有有機(jī)形態(tài)。無機(jī)形態(tài)主要包括硒的金屬化合物、硒酸鹽和亞硒酸鹽；有機(jī)形態(tài)主要包括含硒的小分子化合物（硒脲、甲基硒、硒代半胱氨酸和硒代蛋氨酸等）和一些生物大分子（如硒多糖和硒蛋白等）[9]。人類同樣主要依靠飲食途徑

形式。硒通過胃腸道吸收進(jìn)入人體后，主要分布在肌肉（30%）、肝臟（3腎臟（15%）和血漿（10%）中，其它器官含硒量較少[12]； 硒在人體內(nèi)的因當(dāng)?shù)赝寥乐形康牟煌町惡艽�，貧硒地區(qū)成人血清或血漿中的硒含3 mg～6 mg，非貧硒地區(qū)的硒含量在 13 mg～20 mg；被人體吸收后的大部代謝后主要通過腎臟以尿液的形式排出，約占人體總硒排泄量的 55%～60外還有少量經(jīng)毛發(fā)、汗液和糞便排出體外[11]。硒在機(jī)體內(nèi)主要以硒蛋白的形式發(fā)揮其生物學(xué)功能，迄今為止，在哺乳體內(nèi)鑒定出的硒蛋白有 25 個(gè)，主要包括具有抗氧化活性的谷胱甘肽過氧化系（包括 GPx-1～GPx-8 八種類型）、與甲狀腺功能密切相關(guān)的脫碘酶（包括DП和 DШ三種類型）、在細(xì)胞外發(fā)揮抗氧化活性的硒蛋白 SelP、具有抗氧化節(jié)氧化還原電勢(shì)生物學(xué)功能的硫氧還原蛋白酶（包括 TR1、TR2 和 TR3 三型）和保護(hù)細(xì)胞免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的硒蛋白 S（SelS）等[13]。硒蛋白的生理功要包括：抗氧化、調(diào)節(jié)激素水平、調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)鈣離子的平衡等[14]。

幾何均數(shù)濃度為 2018.24 μg/L。孕中期硒元素的濃度范圍為 21.50 μg/L～19μg/L，幾何均數(shù)濃度為 69.55 μg/L。2 727 份臍血清中銅、硒濃度的分布情況如表 1-10 所示。兩種元素在臍血中的檢出率均為 100%。臍血銅元素的濃度范圍為 123.07 μg/L～1845.13 μg幾何均數(shù)濃度為304.09 μg/L。臍血硒元素的濃度范圍為14.25 μg/L～177.61 μ幾何均數(shù)濃度為 43.85 μg/L。3.3 三次測(cè)量血清中銅、硒水平的變化趨勢(shì)從圖 1-1 可見，從孕早期到孕中期，母血中的銅水平呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，上升幅度明顯，臍血中的銅水平與孕早、中期母血相比，呈現(xiàn)下降趨勢(shì)且下降幅度顯。從圖 1-2 可見，從孕早期到孕中期，母血中的硒水平呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，下降幅度并不明顯，臍血中的硒水平與孕早、中期母血相比，呈現(xiàn)下降趨勢(shì)且下降度明顯。

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2833129