【摘要】：鄰苯二甲酸酯類化合物(PAEs)和雙酚A(BPA)是常見(jiàn)的塑化劑,已有超過(guò)50年的生產(chǎn)和使用歷史,目前其每年全世界產(chǎn)量均達(dá)到數(shù)百萬(wàn)噸。許多研究不僅已證實(shí)環(huán)境和食品廣泛被BPA和PAEs污染,而且也證實(shí)人類廣泛暴露于BPA和PAEs。令人擔(dān)憂的是PAEs口BPA是可疑的內(nèi)分泌干擾物(EDCs),實(shí)驗(yàn)室和流行病學(xué)研究均提示PAEs和BPA暴露干擾了人群性激素穩(wěn)態(tài)和甲狀腺功能。性激素和甲狀腺激素是保證兒童正常生長(zhǎng)發(fā)育的重要激素。因此,PAEs或BPA暴露可能干擾兒童的生長(zhǎng)發(fā)育。 然而,目前關(guān)于BPA和PAEs暴露與兒童性激素、甲狀腺功能和生長(zhǎng)發(fā)育的流行病學(xué)研究尚處于起步階段,研究數(shù)量很少,而且均為橫斷面研究,難以對(duì)BPA和PAEs暴露與兒童生長(zhǎng)發(fā)育間的關(guān)系給出合理有力的解釋。鑒于此,本研究首先建立尿中PAEs代謝產(chǎn)物、BPA和內(nèi)源性性激素的快速有效分析方法,然后在江蘇省海門市、上海市閔行區(qū)和浙江省玉環(huán)縣3個(gè)地區(qū)選取近1000名學(xué)齡兒童作為研究對(duì)象,分析尿中PAEs代謝產(chǎn)物、BPA和內(nèi)源性性激素,評(píng)價(jià)我國(guó)兒童PAEs和BPA的暴露狀況,探討PAEs和BPA暴露與兒童性激素穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)系,研究PAEs和BPA暴露對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響。 第一部分尿中PAEs代謝產(chǎn)物、雙酚A和內(nèi)源性性激素分析方法的建立 本部分建立了尿中14種PAEs代謝產(chǎn)物、雙酚A和4種內(nèi)源性性激素(包括雌激素、雄激素和孕激素)的超高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀分析方法。采用陰離子交換和反相吸附機(jī)理結(jié)合的混合型固相萃取技術(shù)凈化尿中PAEs代謝產(chǎn)物、雙酚A和性激素,使用C18色譜柱和多反應(yīng)監(jiān)測(cè)質(zhì)譜模式分離分析目標(biāo)化合物。PAEs代謝產(chǎn)物使用含有0.1%乙酸的乙腈/水流動(dòng)相洗脫,電噴霧陰離子模式離子化,而內(nèi)源性性激素和雙酚A在丹酰氯衍生化后,使用含有10mM甲酸銨的甲醇／水流動(dòng)相洗脫,電噴霧陽(yáng)離子模式離子化。采用同位素內(nèi)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量,決大多數(shù)目標(biāo)化合物相關(guān)系數(shù)大于0.992。PAEs代謝產(chǎn)物檢出限低于0.84ng/mL,最低加標(biāo)水平日間回收率為79.4%-125.0%,日間精密度為9.1%-22.0%。雙酚A和性激素檢出限低于0.04ng/mL,最低加標(biāo)水平日間回收率為76.5%-113.6%之間,日間精密度為3.7%-14.9%之間。該分析方法分析速度快,靈敏度度高,定性定量準(zhǔn)確,完全能滿足尿中目標(biāo)化合物的分析要求。 第二部分學(xué)齡兒童尿中PAEs代謝產(chǎn)物和雙酚A的篩查和評(píng)價(jià) 本部分篩查了2012年在江蘇省海門市、上海市閔行區(qū)和浙江省玉環(huán)縣3個(gè)地區(qū)收集的968名9-12歲學(xué)齡兒童晨尿中9種PAEs的14種代謝產(chǎn)物和BPA。除MOP和MiNP外,12種PAEs代謝產(chǎn)物和BPA均在尿中檢出,其中除MBzP和MCHP的檢出率分別為42.3%和85.2%外,其余10種PAEs代謝產(chǎn)物和BPA檢出率均在98.6%-100%之間。我國(guó)兒童尿中檢出的PAEs代謝產(chǎn)物主要來(lái)自于DBP、DEHP和DiBP,其代謝產(chǎn)物分別占所有PAEs代謝產(chǎn)物質(zhì)量濃度總和的36.5%、32.7%和17.9%,隨后是MEP和MMP,分別為8.5%和3.9%。同時(shí),也觀察到我國(guó)兒童尿中PAEs代謝產(chǎn)物和BPA濃度水平存在明顯的地區(qū)差異。按照美國(guó)環(huán)保局(EPA)建議的DBP、DEP和DEHP每口攝入量參考值,我國(guó)學(xué)齡兒童約0.6%-2.6%DEHP每日攝入量估計(jì)值超標(biāo),而DBP和DEP均未超標(biāo)。按照歐洲食品安全局(EFSA)推薦的50μg/kg.day的BPA每日耐受攝入量,我國(guó)學(xué)齡兒童BPA每日攝入量估計(jì)值均未超標(biāo)。 第三部分尿中PAEs代謝產(chǎn)物和雙酚A與學(xué)齡兒童性激素的關(guān)系 在江蘇省海門市、上海市閔行區(qū)和浙江省玉環(huán)縣3個(gè)地區(qū)選取的800名9-12歲學(xué)齡兒童中,本研究首次采用尿中性激素反應(yīng)兒童體內(nèi)性激素穩(wěn)態(tài),以此探討PAEs和BPA暴露對(duì)兒童性激素的影響。在將尿中性激素按檢出與否轉(zhuǎn)換為二分類變量和將PAEs代謝產(chǎn)物和BPA按濃度由低到高分為四分位段后,采用Logistic回歸分析尿中PAEs代謝產(chǎn)物和BPA與性激素的關(guān)系。校正變量包括年齡、性別、尿比重、尿碘、BMI和采樣點(diǎn)。結(jié)果分析顯示尿中BPA濃度與尿中PGT呈反向關(guān)聯(lián)的趨勢(shì),與尿中E2、E1和TE(p=0.061)呈現(xiàn)正向關(guān)聯(lián)。除MEHHP外,尿中檢出的6種AEs的10種代謝產(chǎn)物均與尿E2呈正向關(guān)聯(lián)；除MEOHP、MCMHP、MCHP(p=0.053)和MECPP(p=0.093)外,其余代謝產(chǎn)物均與E1顯示出正向關(guān)聯(lián)；MEHP、MCHP、MBP和MEP與PGT呈正向關(guān)聯(lián)；MEHP、MBP和MEP(p=0.055)與TE呈正向關(guān)聯(lián)。6種常見(jiàn)PAEs和BPA暴露對(duì)兒童的雌激素、性激素和孕激素造成了干擾,其中BPA對(duì)孕激素的干擾方向與雌激素和雄激素相反。PAEs和BPA暴露與性激素的關(guān)系存在明顯的年齡、性別和地區(qū)差異�？紤]到本研究是橫斷面設(shè)計(jì),不能排除反向病因的可能性,需要更多的實(shí)驗(yàn)室和流行病學(xué)研究進(jìn)一步驗(yàn)證這些關(guān)聯(lián)。 第四部分尿中PAEs代謝產(chǎn)物和雙酚A與學(xué)齡兒童生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)的關(guān)系 在江蘇省海門市、上海市閔行區(qū)和浙江省玉環(huán)縣3個(gè)地區(qū)選取的約940名9-12歲學(xué)齡兒童中,本研究采用多重線性回歸探討了尿中PAEs代謝產(chǎn)物和雙酚A與兒童甲狀腺體積和反映兒童生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)的關(guān)系。校正變量包括年齡、性別、尿比重、尿碘、采樣點(diǎn)或BMI。結(jié)果分析顯示尿中BPA與反映生長(zhǎng)發(fā)育的指標(biāo)(身高、體重、胸圍和身高胸圍指數(shù))和反映脂肪累積的指標(biāo)(腰圍、臀圍和BMI)呈正向關(guān)聯(lián),與甲狀腺體積呈反向關(guān)聯(lián)；DEHP代謝產(chǎn)物與反映兒童生長(zhǎng)發(fā)育的指標(biāo)(身高、體重和胸圍)和甲狀腺體積呈反向關(guān)聯(lián),與反映脂肪累積的指標(biāo)(腰圍和BMI)呈反向關(guān)聯(lián)的趨勢(shì)；MEP和MCHP與反映脂肪累積或生長(zhǎng)發(fā)育的指標(biāo)正向關(guān)聯(lián),而且兩者與反映脂肪累積指標(biāo)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)于與反映生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)的關(guān)聯(lián),但是兩者與甲狀腺體積均未見(jiàn)關(guān)聯(lián)。尿中PAEs代謝產(chǎn)物和BPA與這些指標(biāo)的關(guān)系呈現(xiàn)出明顯的性別、年齡和地區(qū)差異。PAEs和雙酚A暴露可能干擾了兒童生長(zhǎng)發(fā)育,而且干擾的側(cè)重點(diǎn)存在差異。BPA暴露加快兒童生長(zhǎng)發(fā)育,也促進(jìn)兒童體內(nèi)脂肪的生成；DEHP暴露主要表現(xiàn)為抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育；DEP或DCHP暴露主要表現(xiàn)為促進(jìn)兒童脂肪生成�？紤]到本研究是橫斷面設(shè)計(jì),不能排除反向病因的可能性,需要更多的實(shí)驗(yàn)室和流行病學(xué)研究進(jìn)一步確證這些關(guān)聯(lián)。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R179
【圖文】：

維持甲狀腺系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的機(jī)制很多，而且復(fù)雜，環(huán)境污染物可以在甲狀腺系統(tǒng)的多個(gè)水平上，通過(guò)多種機(jī)制千擾甲狀腺功能[8]。如圖1所示，環(huán)境污染物干擾甲狀腺功能的作用點(diǎn)主要包括：（1)甲狀腺激素合成：鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS)、甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO)或促甲狀腺激素受體；（2)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)：甲腺素結(jié)合球蛋白（TBG)、甲狀腺素運(yùn)載蛋白（TTR)或白蛋白（albumin); (3)細(xì)胞攝入甲狀腺激素的機(jī)制；（4)甲狀腺激素受體（TRs); (5)碘化甲狀腺原氨酸脫碘酶（deiodinases); (6)肝臟中甲狀腺激素的代謝。Hypothalamus I 1

本文編號(hào)：2798497