【摘要】：矽肺病(silicosis)是一種不可逆轉(zhuǎn)的以纖維化為特征的肺部疾病,是最常見、進展最快、危害最嚴重的塵肺病類型。矽肺作為職業(yè)病給發(fā)展中國家?guī)沓林氐纳鐣摀?嚴重危害職業(yè)人群的生存質(zhì)量。在生產(chǎn)過程中,吸入的二氧化硅粉塵進入肺內(nèi),直接或間接作用于不同類型的效應(yīng)細胞,起始階段以炎癥為主,逐漸過渡到以纖維化為主。矽肺病的發(fā)生涉及到一個多層面、多階段、多種細胞、大量炎性因子、致纖維化因子、相關(guān)基因與調(diào)節(jié)基因表達分子等共同參與并相互影響形成的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。矽肺病的發(fā)病機制復(fù)雜,尚未完全清楚,制約了有效的預(yù)防和治療。因此,深入研究矽肺病的發(fā)病機制具有重大的經(jīng)濟和社會價值。上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)在多種疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要意義。主要表現(xiàn)為上皮細胞極性消失,失去與基底膜連接,從而獲得轉(zhuǎn)移和侵襲能力,同時細胞骨架發(fā)生重組,細胞形態(tài)變?yōu)榧忓N形。在此過程中細胞粘附分子E-cadherin表達減少,成纖維細胞或間質(zhì)細胞特性突顯,如Vimentin、N-cadherin、Snail及其他間質(zhì)細胞蛋白表達上調(diào),同時細胞分泌多種促纖維化因子包括I型膠原(Col I)和CTGF等。肺上皮細胞發(fā)生EMT是肺纖維化進程中的重要生物學事件,主要通過激活成纖維細胞/肌成纖維細胞,加速膠原沉積,促進肺纖維化的發(fā)生。然而,在肺纖維化過程中EMT進程的具體作用機制還不完全清楚。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是一類不具有蛋白編碼能力的長RNA轉(zhuǎn)錄本,廣泛參與細胞進程中的各個層面�，F(xiàn)有的研究認為lncRNA的表達水平異常與多種人類疾病的發(fā)生發(fā)展與預(yù)后關(guān)系密切,因此,失調(diào)的lncRNA可能是包括肺纖維化在內(nèi)多種疾病的重要生物學標志。LncRNA的作用方式多樣,在基因表達的轉(zhuǎn)錄、翻譯及翻譯后修飾水平均發(fā)揮重要作用。目前,lncRNA作為競爭Qg源性RNA(ce RNA),通過“海綿”吸附機制結(jié)合microRNA(miRNA)受到了廣泛的關(guān)注。也就是說除了傳統(tǒng)的miRNAs通過促進mRNA降解和抑制轉(zhuǎn)錄后翻譯這兩種沉默靶基因機制之外,還存在著反向的非編碼RNA調(diào)控miRNA的作用方式,即lnc RNA與mRNA競爭性結(jié)合miRNA從而起到交互作用。目前l(fā)ncRNA作為ceRNA在腫瘤中的作用研究報道較多,在特發(fā)性肺纖維化(IPF)中也有少量報道。此外,我國科學家檢測了煤工塵肺患者血漿lncRNA-ATB水平,發(fā)現(xiàn)煤工塵肺患者血漿中l(wèi)ncRNA-ATB水平明顯高于正常人群,并且與TGF-β1水平呈正相關(guān)關(guān)系。我們使用TGF-β1處理肺上皮細胞也發(fā)現(xiàn)lncRNA-ATB表達升高,并且伴隨細胞EMT進程的發(fā)生。進一步使用siRNA敲低lncRNA-ATB后則顯著阻滯了TGF-β1誘導的EMT。為了驗證LncRNA-ATB對EMT的調(diào)控作用是否通過ceRNA形式產(chǎn)生,我們在TGF-β1處理的Beas-2B細胞中敲低lncRNA-ATB做miRNA芯片篩檢。通過芯片驗證和生物信息學分析我們發(fā)現(xiàn)miR-200c作為受lnc RNA-ATB影響最顯著的miRNA,存在與lncRNA-ATB的潛在結(jié)合位點。LncRNA-ATB在肺纖維化過程中以ceRNA形式吸附miRNA的具體作用機制尚不清楚,因此,我們的研究探討了矽塵誘導肺纖維化過程中l(wèi)ncRNA-ATB參與上皮細胞EMT的分子機制和調(diào)控作用,進一步尋找lncRNA-ATB以ceRNA形式吸附作用的miRNA,為早期發(fā)現(xiàn)矽肺病的生物標志物和治療靶點提供強有力的科學依據(jù)。目的體外細胞實驗研究在TGF-β1誘導的細胞EMT過程中明確lncRNA-ATB對其吸附miRNA的具體調(diào)控機制,確認被吸附的miRNA下游信號分子及其對EMT的作用,探尋TGF-β1的細胞來源,同時在體內(nèi)整體動物水平通過高表達miRNA探索lncRNA-ATB吸附的miRNA對矽塵誘導肺纖維化進程的影響,進一步揭示非編碼RNA調(diào)控EMT進程在矽肺中的分子機制。方法同時選取人肺泡II型上皮細胞A549和人支氣管上皮細胞Beas-2B進行細胞研究,構(gòu)建TGF-β1誘導的EMT模型;劃痕實驗檢測細胞遷移能力,Western Blot和免疫熒光方法檢測EMT相關(guān)蛋白標志物水平;核質(zhì)分離方法對lncRNA-ATB進行定位;使用lncRNA-ATB siRNA轉(zhuǎn)染Beas-2B細胞觀察lncRNA-ATB對EMT進程的調(diào)控作用;Affymetrix GeneChip miRNA 4.0芯片篩檢Beas-2B細胞中受lncRNA-ATB影響的潛在miRNA,qRT-PCR驗證miRNAs水平,RT-PCR和qRT-PCR檢測lncRNA-ATB水平;使用雙熒光素酶報告基因和RNA pull-down方法驗證lncRNA-ATB與miR-200c的結(jié)合;lncRNA-ATB siRNA和miR-200c mimic共同轉(zhuǎn)染TGF-β1處理的Beas-2B細胞,觀察其對miR-200c靶基因ZEB1和EMT的聯(lián)合抑制作用,lncRNA-ATB siRNA和miR-200c inhibitor共同轉(zhuǎn)染TGF-β1處理的Beas-2B或lncRNA-ATB高表達質(zhì)粒和miR-200c mimic共同轉(zhuǎn)染Beas-2B做功能挽救實驗,證明lncRNA-ATB通過miR-200c作用于其靶基因ZEB1調(diào)控矽肺的EMT進程。構(gòu)建C57BL/6小鼠的矽塵誘導肺纖維化模型和聯(lián)合尾靜脈注射miR-200c agomir干預(yù)肺纖維化模型,觀察病理改變進行纖維化評分,Western Blot檢測纖維化和EMT指標,免疫組化檢測膠原I表達水平,羥脯氨酸含量檢測肺纖維化程度,體內(nèi)驗證miR-200c對矽肺的干預(yù)作用。佛波酯(PMA)誘導人單核細胞THP-1分化成巨噬細胞,矽塵處理巨噬細胞后ELISA檢測TGF-β1分泌情況;流式細胞分選出M2型巨噬細胞與Beas-2B細胞做共培養(yǎng),觀察Beas-2B細胞形態(tài)和指標變化,檢測lncRNA-ATB及miR-200c水平,尋找lncRNA-ATB在矽肺進程中的肺上皮細胞表達升高的來源。結(jié)果1.升高的lncRNA-ATB參與調(diào)控肺上皮細胞EMT進程首先,我們在A549和Beas-2B細胞中通過分別使用0、1、2、5 ng/mL的TGF-β1處理細胞24或48 h構(gòu)建細胞EMT模型,根據(jù)細胞形態(tài)、遷移能力和EMT指標發(fā)現(xiàn)5 ng/mL TGF-β1處理48 h細胞改變作為明顯,因此在后續(xù)實驗中選取該劑量誘導細胞EMT。隨后在EMT細胞模型中檢測lncRNA-ATB,發(fā)現(xiàn)其表達水平隨著TGF-β1處理時間和劑量的增加而升高,提示lncRNA-ATB可能參與肺上皮細胞EMT進程。在TGF-β1處理的細胞中使用特異性siRNA敲低lncRNA-ATB,與EMT組細胞相比發(fā)現(xiàn)上皮細胞標志物E-cadherin表達回升,間質(zhì)指標Vimentin、ZEB1和纖維化指標Fibronectin和α-SMA表達下降,說明敲低lncRNA-ATB緩解了EMT進程,證實了lncRNA-ATB對肺上皮細胞EMT的調(diào)控作用。2.LncRNA-ATB在EMT進程中直接結(jié)合吸附miR-200c為了明確lncRNA-ATB發(fā)揮調(diào)控EMT作用的分子機制,通過核質(zhì)分離實驗尋找其潛在作用機制。結(jié)果表明lncRNA-ATB主要分布于細胞質(zhì)中,該特征是lncRNA發(fā)揮ceRNA作用的生物學保障,因此我們主要關(guān)注了lncRNA-ATB的ceRNA作用方式。通過對TGF-β1和TGF-β1+lncRNA-ATB siRNA處理的Beas-2B細胞做miRNA芯片篩選,聯(lián)合qRT-PCR驗證發(fā)現(xiàn)變化倍數(shù)超過2倍且細胞豐度較高的7種mi RNAs,進一步選取變化最為顯著且具有潛在lncRNA-ATB結(jié)合位點的miR-200c進行下一步研究。在細胞EMT模型中發(fā)現(xiàn)miR-200c高表達對EMT進程起到與lncRNA-ATB敲低相類似的阻滯作用,說明miR-200c參與肺上皮細胞EMT。生物信息學網(wǎng)站預(yù)測聯(lián)合雙熒光素酶報告基因?qū)嶒灐NA pull-down實驗共同證明了lncRNA-ATB對miR-200c的直接結(jié)合吸附作用。3.miR-200c緩解矽塵誘導的肺纖維化為了在體內(nèi)進一步驗證miR-200c參與矽肺進程,我們通過構(gòu)建矽塵誘導的小鼠肺纖維化模型,選取0、7、14、28天的小鼠肺組織檢測miR-200c水平。結(jié)果顯示隨著時間的延長,免疫組化發(fā)現(xiàn)膠原I水平逐漸升高,Western Blot檢測上皮細胞標志物E-cadherin表達降低,間質(zhì)指標Vimentin、ZEB1和纖維化標志物Fibronectin和α-SMA表達升高,與此同時,miR-200c水平逐漸下降。接下來我們使用miR-200c agomir在小鼠體內(nèi)高表達miR-200c觀察其干預(yù)效果。發(fā)現(xiàn)與矽塵聯(lián)合miR-NC agomir處理組相比,矽塵聯(lián)合mi R-200c agomir成功升高了小鼠肺內(nèi)的miR-200c水平,肺組織病理切片后做HE染色及肺纖維化評分說明miR-200c agomir成功減輕了矽塵誘導小鼠發(fā)生的肺纖維化程度,相關(guān)的EMT和纖維化指標也支持該結(jié)論。4.LncRNA-ATB通過miR-200c靶向ZEB1調(diào)控肺上皮細胞EMT前期大量研究表明miR-200c可以通過靶向ZEB1這一EMT誘導因子3’UTR區(qū)參與調(diào)控細胞的EMT進程。因此,我們直接聯(lián)合使用TGF-β1和miR-200c mimic分別或共同處理Beas-2B細胞,發(fā)現(xiàn)高表達miR-200c之后ZEB1的mRNA和蛋白水平均明顯降低,雙熒光素酶報告基因?qū)嶒瀯t證實了miR-200c對ZEB1的直接靶向作用。在明確了lncRNA-ATB直接結(jié)合吸附miR-200c,miR-200c靶向ZEB1的基礎(chǔ)上,通過聯(lián)合抑制和功能挽救實驗證實其上下游關(guān)系。首先在細胞EMT模型中,單獨或聯(lián)合使用lncRNA-ATB siRNA和miR-200c mimic,結(jié)果發(fā)現(xiàn)lncRNA-ATB水平降低,聯(lián)合處理后miR-200c上升,對ZEB1的mRNA和蛋白水平抑制作用更為明顯,相關(guān)指標揭示低表達lncRNA-ATB的同時高表達miR-200c對TGF-β1誘導的細胞EMT進程抑制最為顯著,起到聯(lián)合抑制作用。再在細胞EMT模型中單獨或聯(lián)合使用lncRNA-ATB siRNA和miR-200c inhibitor,qRT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)miR-200c inhibitor可以降低lncRNA-ATB低表達對miR-200c水平的升高作用,并且聯(lián)合處理組與lncRNA-ATB siRNA單獨處理組相比,靶基因ZEB1和EMT指標水平回升;與之類似的是,在正常Beas-2B細胞中使用質(zhì)粒高表達lncRNA-ATB促進EMT指標升高,而同時使用miR-200c mimic處理后指標回降,這些結(jié)果說明mi R-200c作為lncRNA-ATB的下游可以回復(fù)lncRNA-ATB對EMT的促進作用。以上結(jié)果明確了lncRNA-ATB通過miR-200c作用于其靶基因ZEB1影響肺上皮細胞的EMT進程。5.矽塵刺激巨噬細胞分泌TGF-β1促進肺上皮細胞發(fā)生EMT在矽塵誘導肺纖維化的過程中,巨噬細胞可以分泌大量的TGF-β1在細胞微環(huán)境中發(fā)揮重要促纖維化作用。為了追溯影響肺上皮細胞中l(wèi)ncRNA-ATB水平的上游來源,我們使用0~200μg/mL的SiO_2懸浮液處理PMA誘導的巨噬細胞。結(jié)果顯示150μg/mL SiO_2處理的巨噬細胞合成和分泌的TGF-β1水平最高。通過使用SiO_2處理的巨噬細胞的培養(yǎng)液上清液繼續(xù)培養(yǎng)Beas-2B細胞,發(fā)現(xiàn)lncRNA-ATB水平升高,miR-200c降低,同時Beas-2B細胞發(fā)生EMT。為了確證該作用是M2型巨噬細胞通過分泌TGF-β1實現(xiàn)的,我們在SiO_2處理的巨噬細胞培養(yǎng)液飼養(yǎng)Beas-2B細胞的同時加入TGF-β1抑制劑SB 431542,結(jié)果發(fā)現(xiàn)以上促EMT作用完全消失,并且lncRNA-ATB和miR-200c水平回復(fù)正常。鑒于M2型巨噬細胞是分泌TGF-β1的主要巨噬細胞類型,我們進一步通過CD206這一M2型巨噬細胞特異性抗原分選SiO_2處理的巨噬細胞,收集篩選出的M2巨噬細胞。M2巨噬細胞與Beas-2B的共培養(yǎng)也明顯促進了肺上皮細胞發(fā)生EMT,并且在升高lncRNA-ATB水平的同時降低miR-200c水平。這部分結(jié)果主要說明了SiO_2作用于巨噬細胞促使其極化成為M2型巨噬細胞,分泌TGF-β1進入細胞微環(huán)境,促進肺上皮細胞中l(wèi)ncRNA-ATB的升高從而發(fā)揮促EMT功能。結(jié)論本研究通過體內(nèi)外實驗證明在矽塵誘導的肺纖維化過程中,巨噬細胞在SiO_2刺激下分泌出大量的TGF-β1,TGF-β1進入肺上皮細胞促進lncRNA-ATB表達升高,通過結(jié)合吸附的方式降低游離miR-200c水平,釋放miR-200c的靶基因ZEB1,從而促進矽塵誘導肺纖維化進程中肺上皮細胞EMT的發(fā)生發(fā)展。該課題有助于完善矽肺過程中l(wèi)ncRNA-ATB相關(guān)的具體作用分子機制和相關(guān)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R135.2
【圖文】：

采用了 TGF-β1 誘導的方法處理肺上皮細胞。A549 是人肺泡 II 型上皮細胞，如圖 1 所示，使用 0、1、2、5 ng/mL 的人重組 TGF-β1 處理 A549 細胞 24 或 48 h，蛋白結(jié)果檢測上皮細胞標志物 E-cadherin，發(fā)現(xiàn)其表達隨著 TGF-β1 濃度的增加和處理時間的增長逐步降低，與之相法，間質(zhì)指標 Vimentin 和 ZEB1 的表達呈現(xiàn)整體上升趨勢，并且在 5 ng/mL 的 TGF-β1 處理時達到最高水平，說明 A549細胞成功發(fā)生 EMT。然而考慮到 A549 同時也是肺腺癌細胞系，可能與正常狀態(tài)的細胞信號通路存在一定差異，因此，我們同時使用 0、1、2、5 ng/mLTGF-β1處理人正常支氣管上皮細胞系 Beas-2B 48h，得到了與 A549 細胞相類似的結(jié)果。此外，我們還應(yīng)用 TGF-β1 處理原代的肺泡 II 型上皮細胞，EMT 指標得到了升高作用（圖 1）。為了進一步證明細胞確實發(fā)生了 EMT，我們還通過劃痕實驗檢測了細胞的遷移能力（圖 2），發(fā)現(xiàn) 5 ng/mLTGF-β1 處理 48h 的 A549 和 Beas-2B細胞遷移能力增加最為明顯。因此，使用該 TGF-β1 處理劑量時間在后續(xù)實驗中誘導細胞發(fā)生 EMT。

南京醫(yī)科大學博士學位論文Western Blot 方法檢測（A）0、1、2、5 ng/mL TGF-β1 處理 A549 細胞 24、h，（B）處理 Beas-2B 細胞 48 h 和（C）人原代肺泡 II 型上皮細胞 48 h 后adherin、Vimentin 及 ZEB1 蛋白表達水平，柱狀圖為 Image J 軟件對條帶灰度定量結(jié)果（n=3）。*P<0.05 與正常對照組比有統(tǒng)計學差異。

南京醫(yī)科大NA-ATB 的表達情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn) lncRNA-ATB 表達水平高而升高（圖 3）。揭示了 lncRNA-ATB 可能參與了肺上皮論證這一觀點，我們構(gòu)建了三種針對 lncRNA-ATB 的 s檢測發(fā)現(xiàn) lncRNA-ATB siRNA1 在兩種細胞系中對 TB 升高的回降效率都是最高的，因此被用作后續(xù)功能驗證

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本文編號：2798019