發(fā)布時(shí)間：2020-05-26 17:30

【摘要】：背景:2006年全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查顯示,中國(guó)北方地區(qū)乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)陽(yáng)性率為4%-6%,低于全國(guó)平均水平(7.18%),而抗丙型肝炎病毒抗體(antibodiesagainsthepatitisCvirus,anti-HCV)陽(yáng)性率(0.53%)則高于全國(guó)平均水平(0.43%)。明確北方地區(qū)HBV感染在原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)中的病因權(quán)重,有助于制定相應(yīng)的病因?qū)W預(yù)防措施。乙肝病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染是中國(guó)肝癌的主要病因,啟東乙肝干預(yù)研究(Qidong Hepatitis B Intervention Study,QHBIS)是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所與啟東肝癌防治研究所,在江蘇啟東縣于1983-1990年,國(guó)際上乙肝疫苗上市后立即進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn),當(dāng)時(shí)我國(guó)農(nóng)村地區(qū)尚無(wú)乙肝疫苗使用。疫苗接種組新生兒在出生后24小時(shí)內(nèi)注射第1劑5μg血源性乙肝疫苗,此后的1月齡和6月齡分別注射第2、3劑乙肝疫苗(每劑5μg)。對(duì)照組新生兒在10歲前均未接種乙肝疫苗。2000年6～7月期間,啟東CDC對(duì)該地區(qū)1986年以后出生的未接種乙肝疫苗的兒童(包括1986-1990年出生的對(duì)照組人群),按照0-1-6免疫程序補(bǔ)種3針10μg重組乙肝疫苗,并對(duì)新生兒期接種了乙肝疫苗的人群(1986-1990年出生的疫苗組人群)進(jìn)行了 1針10μg乙肝疫苗的加強(qiáng)免疫。分別在1996-2000年(研究對(duì)象10～11歲)和2008-2012年(研究對(duì)象19～28歲)對(duì)上述研究人群進(jìn)行了兩次血清流行病學(xué)調(diào)查和隨訪。在2008-2012的隊(duì)列人群核對(duì)中,確認(rèn)共計(jì)41 182名新生兒被納入疫苗接種組,其中40211人(97.64%)完成了乙肝疫苗全程免疫,同期出生的41 730名新生兒被納入對(duì)照組,在新生兒期未進(jìn)行任何干預(yù)。在研究對(duì)象10～14歲時(shí),對(duì)照組23 368人(58.1%)補(bǔ)種三針乙肝疫苗,疫苗接種組28 988人(72.1%)接受一劑乙肝疫苗加強(qiáng)免疫。新生兒期乙肝疫苗全程免疫能有效預(yù)防兒童的HBV感染,但疫苗誘導(dǎo)的中和性抗體(Antibodies against hepatitis B virus surface antigen,anti-HBs)陽(yáng)性率在接種后10～15年逐漸下降。前期研究發(fā)現(xiàn),在HBsAg(+)母親所生兒童在10～14歲接種一劑10μg乙肝疫苗加強(qiáng)免疫,可使成年期慢性HBV感染風(fēng)險(xiǎn)降低34%。目的:分析中國(guó)北方地區(qū)肝癌患者中HBV或HCV感染的病因權(quán)重。明確新生兒乙肝疫苗接種以及10歲后兒童疫苗補(bǔ)種對(duì)成年人群肝癌及其他終末期肝病的預(yù)防效果。分析母親HBsAg攜帶狀態(tài)不同的新生兒在完成乙肝疫苗全程接種后,在10～14歲時(shí)接受一劑10μg乙肝疫苗加強(qiáng)免疫對(duì)成年期慢性HBV感染的保護(hù)作用,并對(duì)HBsAg(+)母親所生高危兒童的乙肝疫苗加強(qiáng)免疫進(jìn)行成本效果分析。方法:納入2003年1月1日至2014年12月31日在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院就診,并經(jīng)過(guò)病理學(xué)確診的PLC2 172例。由電子病案系統(tǒng)導(dǎo)出其基本信息,HBsAg、HBV 核心抗體(antibodies against HBV core antigen,anti-HBc)和 anti-HCV 檢測(cè)結(jié)果。對(duì)部分肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)血樣進(jìn)行HBV-DNA定量檢測(cè),并對(duì)HBV PreS-S區(qū)或HCV C/E1及NS5B區(qū)進(jìn)行擴(kuò)增測(cè)序,用以分析HBV或HCV的基因型別。將QHBIS研究人群隨訪數(shù)據(jù)更新至2016年12月31日,通過(guò)腫瘤登記、全死因登記及病歷資料回訪和家庭隨訪等方式,收集上述研究對(duì)象的肝癌發(fā)病死亡數(shù)據(jù),及其他HBV感染相關(guān)終末期肝病死亡情況。分析不同時(shí)期乙肝疫苗接種對(duì)成年期肝癌和其他終末期肝病的保護(hù)效果。納入QHBIS疫苗接種組中,兒童期免于感染(10歲時(shí)的血清學(xué)檢測(cè)為HBsAg(-)),且成年期(23～28歲)也進(jìn)行了血樣采集的研究對(duì)象,共計(jì)9 793名。其中7 414名在10～14歲時(shí)接受了一劑10μg的乙肝疫苗加強(qiáng)免疫。我們對(duì)其成年期血樣進(jìn)行HBV感染標(biāo)志物檢測(cè),對(duì)疫苗接種組青春期后發(fā)生的慢性HBV感染進(jìn)行HBV-DNA定量檢測(cè),并進(jìn)行HBVPreS-S區(qū)擴(kuò)增測(cè)序,分析HBV基因型別分布和PreS-S區(qū)突變情況。對(duì)高危兒童的加強(qiáng)免疫進(jìn)行成本效果分析,將兩種加強(qiáng)免疫策略作為研究策略,策略-1:HBsAg篩查陰性者,接種一劑10μg乙肝疫苗加強(qiáng)免疫;策略-2:HBsAg與anti-HBs篩查均陰性者,接種一劑10μg乙肝疫苗加強(qiáng)免疫,以當(dāng)前實(shí)施的不篩查,不加強(qiáng)免疫作為對(duì)照策略。構(gòu)建決策樹-Markov模型,在10萬(wàn)名出生于HBsAg(+)母親的10歲兒童中,模擬加強(qiáng)免疫實(shí)施過(guò)程和HBV感染后的疾病進(jìn)程。利用多個(gè)疾病結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行模型驗(yàn)證。從社會(huì)角度進(jìn)行成本計(jì)算,以質(zhì)量調(diào)整壽命年(qualityadjusted life years,QALYs)作為健康效用值指標(biāo),通過(guò)計(jì)算成本效果比(Cost-effectiveness ratios,CERs),進(jìn)行策略間的比較。結(jié)果:在2 172例病理學(xué)確診的PLC中,1 823例(83.9%)為HCC,238例(11.0%)為膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)。HBV 單獨(dú)感染的 HCC 共計(jì)1 567 例,占全部 HCC 的 86.0%,包括 1 331 例(73.0%)HBsAg(+)anti-HBc(+)anti-HCV(-),和 236 例(12.9%)HBsAg(-)anti-HBc(+)anti-HCV(-)。單獨(dú) HCV 感染的 HCC 僅 46 例,占 2.5%(46/1 823)。在 331 例(18.2%)HBsAg(-)anti-HBc(+)的HCC病例中,血清HBV-DNA檢出率為70%。在單獨(dú)HBV感染的HCC中,HBV-C2是主要基因型(占94.4%)。而在單獨(dú)HCV感染的HCC中,HCV-1b是主要的基因型(占72.1%)。在QHBIS中,截止至2016年12月31日,疫苗接種組和對(duì)照組PLC發(fā)病例數(shù)分別為4例和17例,新生兒期乙肝疫苗接種對(duì)33歲以下人群PLC發(fā)病的保護(hù)率為79%(95%CI:36%-93%),對(duì)終末期肝病死亡的保護(hù)率為68%(95%CI:25%-87%)。在研究人群26～33歲時(shí),尚未觀察到10～14歲時(shí)的乙肝疫苗補(bǔ)種對(duì)33歲以內(nèi)PLC發(fā)病和終末期肝病死亡具有保護(hù)作用。在9 793例QHBIS疫苗接種組10歲時(shí)HBsAg(-),成年期也進(jìn)行了血樣采集的研究對(duì)象中,10歲至成年期間,共50例(0.5%,50/9793)發(fā)生慢性HBV感染。母親HBsAg(+)攜帶狀態(tài)(OR=12.56,95%CI:7.14-22.08)和兒童 10 歲時(shí) anti-HBs 轉(zhuǎn)陰(OR=1.84,95%CI:1.05-3.24)是成年期慢性HBV感染的主要危險(xiǎn)因素;在10～14歲期間實(shí)施1劑10μg的乙肝疫苗加強(qiáng)免疫,可顯著降低母親HBsAg(+)兒童慢性HBV的感染風(fēng)險(xiǎn)(Pfor trend=0.015),使anti-HBs轉(zhuǎn)陰兒童成年后的HBsAg(+)率由7.21%下降到3.09%,但尚未發(fā)現(xiàn)加強(qiáng)免疫對(duì)母親HBsAg(-)的兒童具有保護(hù)效果。疫苗接種人群青春期后發(fā)生的慢性HBV感染中,HBV-DNA復(fù)制更加活躍,但HBV基因型分布和PreS-S區(qū)突變情況,尤其是S區(qū)“a”決定基突變情況,均無(wú)明顯改變,加強(qiáng)免疫也沒有改變HBV基因型分布和PreS-S區(qū)突變情況。成本效果分析結(jié)果顯示,與當(dāng)前實(shí)施的不篩查,不加強(qiáng)免疫相比,策略-1與策略-2均可節(jié)約成本,CER分別為US$-6 996/QALY和US$-6 919/QALY。在策略-1的單因素敏感性分析中,所有變量(包括加強(qiáng)免疫保護(hù)率、自然史參數(shù)、人群行為相關(guān)參數(shù)、成本和健康效用值等)取值單獨(dú)改變時(shí),CER均小于US$-5 000/QALY。即使在最不利于加強(qiáng)免疫策略的假設(shè)下,即所有參數(shù)同時(shí)取最不利于加強(qiáng)免疫策略的取值時(shí),策略-1的CER升高到US$1 896/QALY,仍然小于2016年中國(guó)人均GDP(US$8 126)。結(jié)論:HBV感染是中國(guó)北方地區(qū)肝癌的主要病因,HBV隱匿感染在肝癌發(fā)生的作用不容忽視。新生兒期乙肝疫苗接種可降低青壯年P(guān)LC發(fā)病和HBV感染相關(guān)終末期肝病的死亡風(fēng)險(xiǎn)。HBsAg(+)母親所生兒童,在完成新生兒期乙肝疫苗全程接種后,在青春期至成年期仍是HBV感染的高危人群,10～14歲實(shí)施加強(qiáng)免疫對(duì)其青春期后的慢性HBV感染具有保護(hù)效果,并且是經(jīng)濟(jì)有效的,可考慮在HBV感染高流行區(qū)應(yīng)用。
【圖文】：

Ｖ－ＤＮＡ定量檢測(cè)逡逑明確ＨＢｓＡｇ㈠＆ａｎｔｉ－ＨＢｃ（＋）的ＨＣＣ、ｉＣＣＡ中存在ＨＢＶ隱匿感染的比焚光定量邋ＰＣＲ（邋ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ邋ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ邋ＰＣＲ，邋ｑＲＴ－ＰＣＲ）對(duì)邋ＨＢｓＡｇ（－）＆ａｎｔｉ－Ｃ、ｉＣＣＡ及肺癌血樣進(jìn)行ＨＢＶ－ＤＮＡ定量檢測(cè)（試劑購(gòu)自上�？迫A，試劑盒說(shuō)明書），檢測(cè)下限為ｌ00ＩＵ／ｍｌ。逡逑Ｖ、ＨＣＶ基因型另ｉｊ分析逡逑分析ＨＢＶ基因型對(duì)于ＨＣＣ發(fā)生的影響，選擇就診號(hào)末位數(shù)ｇ（＋）＆ａｎｔｉ－ＨＢｃ（＋）＆ａｎｔｉ－ＨＣＶ（－）的ＨＣＣ共５７例，同時(shí)選擇就診號(hào)末位ＢｓＡｇ（－）＆ａｎｔｉ－ＨＢｃ⑴＆ａｎｔｉ－ＨＣＶ（－）的ＨＣＣ共５４例，分析其基因型的用病毒基因組ＤＮＡ／ＲＮＡ提取試劑盒（購(gòu)自Ｑｉａｇｅｎ），按照試劑盒說(shuō)ｐＬ邋血漿中提取邋ＨＢＶ－ＤＮＡ，邋ＰＣＲ邋擴(kuò)增邋ＨＢＶ邋的邋ＰｒｅＳ－Ｓ邋區(qū)（ｎｔ邋２８１５－７０４，考［Ｃｈｅｎ，邋Ｊ．邋Ｓ．邋ｅｔ邋ａｌ．，邋２００７；邋Ｘｕ，Ｌ．邋ｅｔ邋ａｌ．，邋２０１０］，見表邋２），將邋ＰＣＲ邋反應(yīng)陽(yáng)正確的ＰＣＲ產(chǎn)物，送北京諾賽公司測(cè)序。當(dāng)ＨＢＶ－ＤＮＡ滴度過(guò)低，導(dǎo)法直接測(cè)序時(shí)，采用巢式ＰＣＲ進(jìn)行兩輪擴(kuò)增，將擴(kuò)增產(chǎn)物連接到Ｔ載體ｅｃｔｏｒ，購(gòu)自ＴａＫａＲａ），，隨后轉(zhuǎn)化大腸桿菌，挑取單克隆鑒定，每個(gè)樣本

圖２邋ＨＢＶ感染在中國(guó)北方地區(qū)肝癌中的病因權(quán)重逡逑綜合以上研究結(jié)果，７３％的邋ＨＣＣ邋為邋ＨＢｓＡｇ（＋），１８．２％的邋ＨＣＣ邋為邋ＨＢｓＡｇ（－）＆ａｎｔｉ－逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R186;R735.7

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2682180