【摘要】：煙草危害是人類健康最大的可預(yù)防的危險(xiǎn)因素。吸煙可增加呼吸、心血管系統(tǒng)疾病、腫瘤的發(fā)病率。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示:全球每年因吸煙及二手煙暴露死亡的人數(shù)達(dá)600萬,而我國每年因吸煙死亡人數(shù)逾100萬。在吸煙人群中,有至少25%的持續(xù)吸煙者發(fā)展為慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)患者,給社會(huì)和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。第一部分吸煙者外周髓樣樹突狀細(xì)胞(mDCs)p-mTOR的表達(dá)及意義的探討目的:探討吸煙者外周血髓樣樹突狀細(xì)胞p-mTOR的表達(dá)及意義。方法:收集15例吸煙肺功能正常者。同時(shí)15例不吸煙健康人作為對照組。流式細(xì)胞術(shù)檢測兩組外周血mDCs胞內(nèi)p-mTOR表達(dá)水平表型特征及mDCs表型特征;ELISA檢測兩組血清中mDCs相關(guān)細(xì)胞因子IL-6、IL-12及IL-23的濃度;采用相關(guān)性分析吸煙者mDCs胞內(nèi)p-mTOR與CD86表達(dá)水平的相關(guān)性及mDCs胞內(nèi)p-mTOR表達(dá)水平與血清中mDCs相關(guān)細(xì)胞因子IL-6、IL-12及IL-23的相關(guān)性。結(jié)果:(1)與不吸煙的健康人相比吸煙肺功能正常者外周mDCs表達(dá)p-mTOR及CD86明顯上調(diào)。(2)與不吸煙的健康人相比,吸煙肺功能正常者血清IL-6、IL-12及IL-23濃度明顯升高。(3)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),吸煙肺功能正常者mDCs胞內(nèi)p-mTOR與CD86表達(dá)水平呈正相關(guān),mDCs的p-mTOR表達(dá)水平與血清中IL-6、IL-12、IL-23水平呈正相關(guān)。結(jié)論:吸煙可引起外周血mDCs活化,mTOR磷酸化可能是mDCs活化的機(jī)制之一。第二部分香煙煙霧提取物(CSE)對單核細(xì)胞來源突狀細(xì)胞(MoDCs)mTOR活化的作用及相關(guān)機(jī)制目的:探討香煙煙霧提取物對單核細(xì)胞來源樹突狀細(xì)胞mTOR活化的作用及相關(guān)機(jī)制。方法:分離人外周血單個(gè)核細(xì)胞,培養(yǎng)6天后,誘導(dǎo)成為MoDCs,以CSE刺激,流式細(xì)胞術(shù)檢測MoDCs胞內(nèi)p-mTOR表達(dá)情況及共刺激分子表達(dá)情況;Western Blot檢測p-mTOR、p-P70S6K、p-4EBP-1蛋白表達(dá)情況;ELISA檢測培養(yǎng)液上清IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α的濃度;探討雷帕霉素對CSE刺激MoDCs成熟的影響。結(jié)果:(1)體外予CSE刺激人MoDCs,結(jié)果顯示CSE能顯著上調(diào)p-mTOR、p-P70S6K、p-4EBP-1蛋白表達(dá)。(2)體外予CSE刺激人MoDCs,結(jié)果顯示CSE能顯著上調(diào)MoDCs表達(dá)共刺激分子CD86,表現(xiàn)出成熟與分化。(3)CSE能有效刺激MoDCs分泌細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α。(4)雷帕霉素能抑制CSE誘導(dǎo)的MoDCs表達(dá)共刺激分子CD86。(5)雷帕霉素能抑制CSE誘導(dǎo)的MoDCs p-mTOR、p-P70S6K、p-4EBP-1蛋白表達(dá)。(6)雷帕霉素能抑制MoDCs分泌細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α。結(jié)論:在煙草煙霧暴露狀態(tài)下,煙草煙霧可通過激活mTOR信號通路促進(jìn)MoDCs成熟與分化。
【圖文】：

1-2、圖 1-1C）；與不吸煙健康人相比，吸煙肺功能正常者外周血 CD86+m比例明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01，表 2、圖 1-1B）；p-mT表達(dá)比例升高與 CD86+mDC 比例升高有顯著的相關(guān)性（P<0.01,圖 1-1D這些結(jié)果提示慢性煙草暴露可激活 mTOR 信號通路，誘導(dǎo) mDCs 的成熟活化。表 1-2 人外周血 mDC 表達(dá) p-mTOR 及 CD86 比例Non-smokers Healthy smokers p Valuep-mTOR+mDC% 12.4±4.42 33.26±9.75 <0.01CD86+mDC% 14.5±5.05 25.47±7.50 <0.01

化的表型特征，我們猜測吸煙者外周血是否也存在 IL-6、IL-12 及 IL-23 等樹突狀細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子高表達(dá)的情況。我們用 ELISA 方法分別檢測健康吸煙者與不吸煙健康人血清中 IL-6、IL-12 及 IL-23 的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與不吸煙健康人相比，健康吸煙者 IL-6、IL-12 及 IL-23 表達(dá)水平顯著升高（P<0.01，，表 1-3、圖 1-2ABC）表 1-3 人外周血清 IL-6、IL-12、IL-23 濃度Non-smokers Healthy smokers p ValueIL-6（pg/ml） 4.23±2.28 11.03±4.73 <0.01IL-12（pg/ml） 15.32±8.86 34.67±12.31 <0.01IL-23（pg/ml） 29.47±9.29 46.6±16.86 <0.01
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R163

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