發(fā)布時(shí)間：2020-05-15 15:34

【摘要】：由肺炎鏈球菌引起的侵襲性肺炎疾病(Invasive Pneumococcal Disease,IPD)嚴(yán)重威脅著5歲及以下兒童的生命健康,而肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗的規(guī)范化接種可以有效降低IPD的發(fā)生率。本文圍繞國內(nèi)自主新研13價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗(PCV13)注冊(cè)臨床試驗(yàn),在選擇市售7價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV7)為陽性對(duì)照疫苗的前提下,根據(jù)試驗(yàn)研究目的以及肺炎結(jié)合疫苗評(píng)價(jià)要點(diǎn),采用序貫假設(shè)檢驗(yàn)策略完成試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)與樣本量估計(jì)。針對(duì)新增血清型免疫原性評(píng)價(jià)策略進(jìn)行了Monte Carlo模擬研究,比較了不同評(píng)價(jià)體系對(duì)試驗(yàn)全局I類錯(cuò)誤和II類錯(cuò)誤的影響,證實(shí)了本文所推薦的新增血清型免疫原性評(píng)價(jià)策略的可用性。與此同時(shí),采用臨界值(Tipping-point,TP)分析方法先模擬考察不同缺失率情況下缺失數(shù)據(jù)對(duì)主要終點(diǎn)評(píng)價(jià)的影響,后在實(shí)證研究中加以確證。本文從試驗(yàn)設(shè)計(jì)到樣本量估計(jì),再到免疫原性終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)與疫苗安全性特征刻畫,多層面展示了異價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗對(duì)照試驗(yàn)中試驗(yàn)疫苗免疫原性及安全性信息。在驗(yàn)證試驗(yàn)設(shè)計(jì)與分析方法可行性的同時(shí),亦對(duì)大樣本數(shù)據(jù)條件下發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)內(nèi)在規(guī)律進(jìn)行了初步的探討,主要研究?jī)?nèi)容及結(jié)果總結(jié)為以下幾個(gè)方面:1.采用序貫檢驗(yàn)策略并且結(jié)合Bonferroni校正法,控制多重比較引起的I類錯(cuò)誤α的膨脹和Ⅱ類錯(cuò)誤β的消耗。對(duì)PCV13與PCV7共有的7個(gè)血清型,采用非劣效設(shè)計(jì);當(dāng)共有血清型達(dá)到研究目的后,序貫對(duì)于PCV13中新增6個(gè)血清型進(jìn)行優(yōu)效性評(píng)價(jià)。針對(duì)新增血清型臨床有效性的判定,采用Monte Carlo模擬,平行比較了“直接法”與“間接法”評(píng)價(jià)方法對(duì)試驗(yàn)全局I類錯(cuò)誤與II類錯(cuò)誤的影響,并結(jié)合兩種評(píng)價(jià)體系對(duì)樣本量需求情況給出了評(píng)價(jià)方法的使用建議。模擬及實(shí)證研究結(jié)果揭示,本文所推薦的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)方法(即“直接法”)與大多數(shù)同類試驗(yàn)采用的分別以PCV7組中陽性率最低和抗體GMC最低的血清型作為陽性率比較和抗體GMC比較的基準(zhǔn)進(jìn)而執(zhí)行間接非劣效檢驗(yàn)的方式(即“間接法”)相比,亦能夠?qū)σ呙缧略鲅逍瓦M(jìn)行合理評(píng)價(jià)。因此,我們建議在新增血清型評(píng)價(jià)過程中,可選擇“直接法”與“間接法”相結(jié)合的方式,二者互為校正,盡可能避免出現(xiàn)判定過于保守或者過于激進(jìn)的情況,力求評(píng)價(jià)結(jié)果更加合理。2.本文對(duì)基礎(chǔ)免疫前、基礎(chǔ)免后30天、加強(qiáng)免疫前以及加強(qiáng)免疫后30天四個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)分別進(jìn)行了受試者抗體陽性率和抗體GMC水平的考察,對(duì)于基礎(chǔ)免后的時(shí)間節(jié)點(diǎn)額外進(jìn)行抗體濃度≥1.0μg/ml的受試者比例和抗體GMC增長(zhǎng)倍數(shù)的考察,同時(shí)對(duì)于免前抗體陰性受試者人群?jiǎn)为?dú)進(jìn)行上述分析,最終給出了較為詳實(shí)的免疫原性分析結(jié)果:1)研究發(fā)現(xiàn)受試人群中14型、19A型和19F型具有較高的免前抗體水平,可以認(rèn)為在受試者人群中可能存在一定比例的自然感染,這與文獻(xiàn)報(bào)道所述中國地區(qū)引起侵襲性肺炎疾病的肺炎球菌毒株流行情況相吻合;2)綜合基礎(chǔ)免后和加強(qiáng)免后分析結(jié)果可以認(rèn)為,本試驗(yàn)中PCV13組疫苗中7個(gè)共有血清型、6個(gè)新增血清型分別通過了與PCV7組疫苗比較的非劣效和優(yōu)效檢驗(yàn);3)通過基礎(chǔ)免后采血時(shí)間點(diǎn)的抗體陽性率和抗體GMC水平縱向比較研究證實(shí)了,PCV13疫苗和PCV7疫苗加強(qiáng)劑接種的必要性。PCV13組和PCV7組受試者抗體陽性率和抗體GMC水平幾乎均在加強(qiáng)免疫前較基礎(chǔ)免后30天時(shí)有所下降,部分血清型(如18C型和3型)下降幅度巨大,加強(qiáng)免疫后又重新攀升甚至超越基礎(chǔ)免后30天水平。3.本文從不同角度分別對(duì)基礎(chǔ)免疫階段和加強(qiáng)免疫階段不良事件發(fā)生情況進(jìn)行了組間比較分析。總體而言,新研PCV13具有與市售PCV7相似的安全性特征。尤其,在對(duì)基礎(chǔ)免疫階段不同接種劑次總不良事件發(fā)生情況進(jìn)行考察時(shí),研究發(fā)現(xiàn)隨接種程序的推進(jìn),兩組的總不良事件發(fā)生率均呈總體下降趨勢(shì);部分征集性不良事件,如肌肉痛和局部瘙癢,第2、3劑接種后均未見相關(guān)發(fā)生記錄。4.本文采用臨界值方法考察了試驗(yàn)缺失數(shù)據(jù)對(duì)主要終點(diǎn)結(jié)論可能產(chǎn)生的影響。為了獲得臨界值方法運(yùn)用于疫苗臨床研究的總體特征,本文首先采用模擬數(shù)據(jù)考察不同缺失率情況下轉(zhuǎn)移參數(shù)的區(qū)間寬度,進(jìn)而考察轉(zhuǎn)移參數(shù)與P值的關(guān)系。模擬研究發(fā)現(xiàn),數(shù)據(jù)缺失率越高轉(zhuǎn)移參數(shù)可選區(qū)間越窄,若在較高數(shù)據(jù)缺失水平下誤選過寬的轉(zhuǎn)移參數(shù)范圍,可能導(dǎo)致錯(cuò)誤評(píng)價(jià)結(jié)論的出現(xiàn)。隨后,本文采用臨界值方法直接對(duì)實(shí)證研究中新增血清型IgG抗體濃度缺失數(shù)據(jù)對(duì)試驗(yàn)新增血清型免疫原性評(píng)價(jià)的影響進(jìn)行考量。實(shí)證分析結(jié)果提示,新增血清型IgG抗體濃度缺失數(shù)據(jù)尚不足以導(dǎo)致本研究新增血清型免疫原性主要終點(diǎn)評(píng)價(jià)結(jié)論的改變。本文的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)有:1)獲得了國內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)PCV13疫苗免疫原性及安全性評(píng)價(jià)信息,為產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)提供了數(shù)據(jù)證據(jù);2)采用Monte Carlo模擬研究比較探討了新增血清型免疫原性評(píng)價(jià)的不同策略,針對(duì)不同評(píng)價(jià)策略給出了相應(yīng)的樣本量的估計(jì);3)采用臨界值法分別基于模擬數(shù)據(jù)和真實(shí)數(shù)據(jù),考察缺失數(shù)據(jù)對(duì)有效性主要終點(diǎn)的影響,研究結(jié)果表明本次試驗(yàn)中新增血清型存在的缺失數(shù)據(jù)不足以改變新增血清型免疫原性主要終點(diǎn)的評(píng)價(jià)結(jié)果。本文以III期臨床試驗(yàn)為基礎(chǔ),從試驗(yàn)設(shè)計(jì)開始全面探討肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗在目標(biāo)人群中免疫原性和安全性評(píng)價(jià)的方法和策略,在提供詳細(xì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析過程描述的同時(shí),對(duì)主要研究結(jié)果進(jìn)行整合展示,并針對(duì)大樣本條件下發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)規(guī)律進(jìn)行探索性討論,以期為后續(xù)研究提供多方位參考。
【圖文】：

逑及假設(shè)檢驗(yàn)判定，，以獲得不同假定條件下Ｉ類錯(cuò)誤與檢驗(yàn)效能參考信息。逡逑模擬路徑概覽示意如圖２所示。逡逑直接法ＶＩ間接法逡逑二逡逑—－￣相互獨(dú)立邐ｙ￣５—逡逑／Ｘ邋＾邋Ａｘ逡逑ｐｍ３新X椦逍途�，邋ｚ邋ＰＣ｀嵄３新X椦啵本義暇逹嚵俅燦行裕穡擼В埽呔逹嚵俅燦行裕冢В皴義希玨危殄巍宸皴義希藻危懾危皺危皺義喜佑行Ъ偕柚戮菀唬懾逋瓿桑扌Ъ偕枋蒎尾行Ъ偕柚戮菀唬懾逋瓿桑扌Ъ偕枋蒎義希危卞危卞危薄五危卞五邋危危卞危保埃埃按五危族五義賢瓿蓙fＩ授焌驗(yàn)邐囂完成姦｜灥驗(yàn)完}0Ｊ模\b邐囂完}0＾灥逡逑間接‘全屆—Ｉ邐—間接‘全局—Ｉ邐」—間接‘全屬—Ｉ邐—間接＾全局逡逑１灥■計(jì)？邋卜~栃攏鑠

本文編號(hào)：2665258