【摘要】：目的:砷是自然界中普遍存在的較為豐富的元素。砷以及砷的化合物是國際癌癥研究中心(IARC)確認的人類I類致癌物。來自流行病學(xué)和實驗研究的文獻提示,砷對機體具有免疫調(diào)節(jié)作用,但砷誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用的相關(guān)機制研究尚不完善。近年來,砷對免疫系統(tǒng)及免疫細胞的損傷逐漸成為研究的熱點,樹突狀細胞(dendritic cell,DC)作為最強的專職抗原提呈細胞(antigen presenting cell,APC),在機體免疫防御反應(yīng)中扮演免疫監(jiān)視的角色。研究表明無機砷可通過多種機制誘發(fā)DC的免疫抑制效應(yīng)。細胞自噬(autophagy)是細胞正常狀態(tài)和病理狀態(tài)下一種普遍存在的應(yīng)激反應(yīng),也是真核細胞所特有的一種分解代謝途徑。已有研究顯示DC中的自噬可影響其固有免疫功能以及適應(yīng)性免疫應(yīng)答。通過查閱國內(nèi)外有關(guān)文獻,關(guān)于無機砷對DC自噬影響的研究尚不多見。本研究深入探討無機砷對DC細胞溶酶體-自噬途徑的可能影響,并進而探究關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子EB(nuclear transcription factor,TFEB)對于DC的自噬-溶酶體途徑以及在砷暴露所致DC免疫抑制效應(yīng)中的可能作用,為砷對DC的免疫抑制作用的機制提供更為豐富的理論依據(jù)。研究方法:本研究以C57BL/6小鼠體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的骨髓來源樹突狀細胞(bone marrow dendritic cell,BMDC)為研究對象,通過體外無機砷染毒以及不同的干預(yù)措施,觀察和探究無機砷對BMDC自噬功能的影響。通過慢病毒感染技術(shù)過表達TFEB觀察和探究TFEB對DC的自噬-溶酶體途徑以及在無機砷誘導(dǎo)BMDC免疫抑制效應(yīng)中的可能作用。具體研究方法如下:1.透射電鏡觀察自噬小體和溶酶體BMDC誘導(dǎo)培養(yǎng)至第六天收集,細胞離心后加入適量2.5%戊二醛(磷酸緩沖液配制)置于4℃冰箱固定2 h或更長時間。經(jīng)過漂洗、固定、再漂洗、塊染、梯度脫水、包埋劑梯度滲透、加熱聚合等過程后,應(yīng)用透射電鏡觀察雙層膜自噬小體及溶酶體,保存記錄。2.Western blot免疫印跡檢測蛋白表達BMDC用不含血清的1640培養(yǎng)基重懸于6孔細胞培養(yǎng)板中培養(yǎng)。根據(jù)實驗?zāi)康挠锰囟舛鹊腖PS及無機砷處理6 h。處理后,輕輕吹打并收集細胞,提取BMDC蛋白,并測定蛋白濃度。根據(jù)目的蛋白的分子量進行SDS聚丙烯酰胺凝膠的配制,隨后經(jīng)過蛋白變性、蛋白上樣、電泳、轉(zhuǎn)膜、封閉、一抗孵育、二抗孵育、清洗,最后ECL發(fā)光檢測LC3、Atg5、Atg12、Atg16L1、p-m-TOR/m-TOR、p62/SQSTM1、TFEB、Lamin B、LAMP1、LAMP2、Cathepsin D、Cathepsin L、Cathepsin S、Cathepsin B、Legumain/AEP、ATP6V1A、ATP6V1E1、ATP6V0A1和β-actin蛋白的表達水平。3.BMDC免疫熒光染色BMDC誘導(dǎo)培養(yǎng)第六天收集并進行LC3B免疫熒光染色。4%多聚甲醛固定15min,免疫染色洗滌液洗1min,3次。封閉液封閉,室溫1 h。加兔抗LC3B單克隆抗體,4℃過夜。洗滌液洗1 min,3次。滴加標(biāo)記綠色熒光的抗兔DyLight?488。洗滌液洗1 min,3次。避光條件下滴加含DAPI的防淬滅封片劑。在Nikon 90I熒光顯微鏡下觀察并采集照片。4.Real-time PCR分析基因轉(zhuǎn)錄活性BMDC誘導(dǎo)培養(yǎng)第六天收集,輕輕吹打收集細胞,1300 rpm/min離心棄上清,用預(yù)冷PBS重懸后再次離心棄上清,用Trizol法提取BMDC總RNA,測定所提取的RNA濃度和純度,用GoScript~TMM Reverse TranscriptionSystem反轉(zhuǎn)錄試劑盒將mRNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。實時定量PCR分析采用GoTaq?qPCR Master Mix試劑盒。采用Q6實時定量PCR儀進行檢測,分析處理數(shù)據(jù)。5.Lysotracker Red染色BMDC誘導(dǎo)培養(yǎng)第六天收集,取1μl Lysotracker Red加入到20 ml細胞培養(yǎng)液中,配制終濃度為50 nM的工作液。細胞以合適密度接種于6孔板玻片上,去除細胞培養(yǎng)液,加入37℃預(yù)溫的Lysotracker Red工作液,孵育30 min后換正常培養(yǎng)基。激光共聚焦顯微鏡觀察,拍照分析。6.TFEB慢病毒感染細胞誘導(dǎo)培養(yǎng)第六天,用完全培養(yǎng)基制備1×10~5個/ml的細胞懸液,接種到6孔板中。根據(jù)細胞MOI及病毒滴度,分別加入相應(yīng)的慢病毒LV-TFEB及陰性對照病毒LV-CON病毒量,37℃培養(yǎng)10 h。中途補充完全培養(yǎng)基以保持細胞活性,感染約72 h后,觀察感染效率。7.流式細胞術(shù)測定BMDC表面分子收集各個實驗組BMDC單細胞懸液,調(diào)整細胞個數(shù)約至2×10~5個/ml,離心后棄上清,將BMDC重懸于100μl stain buffer,根據(jù)流式熒光抗體說明書,按照適當(dāng)?shù)谋壤尤隡HC II-APC流式熒光抗體進行標(biāo)記染色。4℃避光孵育30 min,清洗后混勻,使用BD流式細胞儀進行上機檢測。8.BMDC上清液中細胞因子的ELISA測定按照ELISA試劑盒說明書進行檢測,首先包被TNF-α、IL-1β和IL-6抗體。第二天,棄去板中液體并清洗三次,加入1×ELISAPOT稀釋液,室溫下孵育1 h后,清洗三次。用1×ELISAPOT稀釋液梯度稀釋標(biāo)準(zhǔn)蛋白,加入標(biāo)準(zhǔn)品和待測BMDC上清液,封板后室溫孵育2 h,清洗三測后,加入Avidin-HRP,室溫孵育l h。棄去液體并清洗六次。加入1×TMB substrate solution,室溫下避光孵育15 min。最后加入ELISA終止液,使用酶標(biāo)儀檢測并分析。9.統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析,實驗結(jié)果表示為mean±SD。各組間的差異比較運用單因素方差分析(ANOVA),方差齊,采用SNK法進行兩兩比較;方差不齊,采用Dunnett’s T3法進行兩兩比較。p0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:1.無機砷暴露導(dǎo)致BMDC自噬體數(shù)量增多、LC3蛋白水平升高以及Map1lc3b基因轉(zhuǎn)錄活性的增強與Con組相比,1μM As染毒12 h后可見一定數(shù)量自噬小體;在LPS誘導(dǎo)的促成熟DC中,與Unt組相比,1μM As染毒12 h可以誘導(dǎo)DC形成更多的自噬小體。Western blot檢測結(jié)果顯示,不同濃度的As(0.25,0.5和1μM)暴露6 h后,均能明顯誘導(dǎo)BMDC LC3 I和LC3 II蛋白表達的增加(p0.05)。1μM As染毒12 h后,LC3熒光強度明顯增強。此外,1μM As可誘導(dǎo)BMDC Map1lc3b轉(zhuǎn)錄活性顯著增強且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。2.無機砷對BMDC中Atg5、Atg12-Atg5、Atg16L1及p-mTOR/mTOR蛋白表達的影響Western blot結(jié)果顯示,不同濃度As處理組的Atg5、Atg12-Atg5和Atg16L1表達未見差異性變化。而不同濃度的As劑量依賴性的誘導(dǎo)了BMDC p-mTOR表達下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。mTOR總蛋白表達水平基本保持不變。3.無機砷誘導(dǎo)BMDC自噬具有mTOR依賴性與未處理組相比,Rap處理組可下調(diào)p-mTOR的表達,以及上調(diào)LC3 II/LC3 I的顯著表達(p0.05);與As處理組相比,Rap與As共同處理組可誘導(dǎo)LC3 II/LC3I的升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。4.無機砷上調(diào)BMDC中p62/SQSTM1蛋白表達和Sqstm1的轉(zhuǎn)錄活性與未處理組相比,不同濃度的As(0.25,0.5和1μM)劑量依賴性的誘導(dǎo)p62蛋白表達的增加,且在As濃度為1μM時差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。并且,從6 h起無機砷即可誘導(dǎo)p62蛋白表達明顯增加,到24 h到達一個高峰,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。此外,1μM As還能明顯誘導(dǎo)BMDC Sqstm1轉(zhuǎn)錄活性增強,且有顯著性差異(p0.05),與砷誘導(dǎo)LC3和SQSTM1/p62蛋白表達結(jié)果基本一致。5.無機砷可抑制BMDC自噬流與As處理組相比,CQ處理組LC3 II/LC3 I的比值顯著下調(diào)(p0.05),說明無機砷不僅增加自噬體的合成,而且抑制了自噬體的降解。此外,與未處理組相比,As處理組、CQ處理組以及CQ+As聯(lián)合處理組的自噬特異性降解底物p62蛋白水平均顯著性上調(diào)(p0.05),且升高倍數(shù)基本一致,更加說明無機砷抑制了LPS誘導(dǎo)促成熟BMDC的自噬流,導(dǎo)致自噬降解底物如p62蓄積。6.無機砷影響TFEB核轉(zhuǎn)位本研究中,用1μM的As處理細胞12 h后,分別收集BMDC核蛋白、胞漿蛋白和全蛋白。我們使用western blot方法檢測了TFEB的蛋白表達水平,發(fā)現(xiàn)無機砷可明顯下調(diào)LPS誘導(dǎo)促成熟BMDC中TFEB全蛋白及核蛋白表達,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05),而胞漿蛋白中TFEB的表達未見顯著性變化。以上結(jié)果說明無機砷可抑制BMDC TFEB核轉(zhuǎn)位。7.無機砷抑制BMDC溶酶體發(fā)生數(shù)量、膜完整性和酸化功能As可使LPS誘導(dǎo)促成熟BMDC中Lysotracker red紅色熒光強度明顯降低,表達量明顯減少。上述結(jié)果提示,無機砷可降低LPS誘導(dǎo)促成熟BMDC酸性溶酶體數(shù)量。透射電鏡可觀察到在未處理組中,溶酶體中含有攝食的物質(zhì),并對其進行消化,溶酶體膜大致完整;而在As處理的LPS促成熟BMDC中,可觀察到溶酶體膜不完整的現(xiàn)象。另外,western blot結(jié)果顯示,無機砷可下調(diào)LPS誘導(dǎo)促成熟BMDC中LAMP1和LAMP2,以及溶酶體組織蛋白酶CTSD、CTSL、CTSS以及AEP的蛋白表達水平。8.TFEB緩解無機砷抑制BMDC溶酶體相關(guān)蛋白的表達在未給予砷處理(Unt)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB組BMDC中LAMP2、CTSL、CTSB、CTSD和AEP蛋白表達水平明顯上升,說明TFEB的過表達可誘導(dǎo)溶酶體相關(guān)膜蛋白LAMP2的表達;在給予砷處理(As)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB組BMDC中LAMP2、CTSL、CTSB、CTSD和AEP蛋白表達水平也明顯上升。9.TFEB緩解無機砷抑制BMDC自噬流無論在未給予砷處理(Unt)組還是砷處理(As)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB組BMDC中LC3 I和LC3 II以及p62的蛋白水平均顯著下降(p0.05)。另外,與蛋白表達結(jié)果一致,在給予砷處理(As)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB可下調(diào)BMDC中Map1lc3b的mRNA表達,而Sqstm1基因表達水平未見顯著性改變。10.TFEB對無機砷抑制BMDC抗原提呈分子、協(xié)同刺激分子和趨化因子表達的影響在給予砷處理(As)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB可上調(diào)BMDC中MHC II分子的表達,以及Cd83和Cd40的mRNA表達,但無統(tǒng)計學(xué)差異;而Cd86和Cd80基因表達水平未見顯著性改變。另一方面,我們還觀察到在給予砷處理(As)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB可上調(diào)BMDC中Ccr5和Ccr7的mRNA表達,且上調(diào)Ccr5的基因表達差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。11.TFEB對無機砷抑制的BMDC趨化因子炎性細胞因子表達的影響ELISA檢測結(jié)果顯示,在給予砷處理(As)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB可顯著性上調(diào)BMDC分泌于上清液中TNF-α的表達(p0.05)。而無論在未給予砷處理(Unt)組還是給予砷處理(As)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB可上調(diào)BMDC分泌于上清液中IL-1β的表達。Realtime-PCR檢測發(fā)現(xiàn),與ELISA結(jié)果基本一致,無論在未給予砷處理(Unt)組還是給予砷處理(As)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB可上調(diào)BMDC中Tnf-α和Il-1β的基因轉(zhuǎn)錄活性,且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。12.TFEB對無機砷抑制的BMDC中Th1型細胞因子IL-12表達的影響ELISA檢測結(jié)果顯示,無論在未給予砷處理(Unt)組還是給予砷處理(As)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB可顯著性上調(diào)BMDC分泌于上清液中IL-12p70的表達(p0.05)。另一方面進行realtime-PCR檢測,與ELISA結(jié)果基本一致,在未給予砷處理(Unt)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB可上調(diào)BMDC中Il-12a和Il-12b的基因轉(zhuǎn)錄活性,且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。在給予砷處理(As)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB可上調(diào)BMDC中Il-12a和Il-12b的基因轉(zhuǎn)錄活性,但無統(tǒng)計性差異。13.TFEB對無機砷抑制的BMDC中Th17型細胞因子IL-6和IL-23的表達的影響ELISA檢測結(jié)果顯示,無論在未給予砷處理(Unt)組還是給予砷處理(As)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB可上調(diào)BMDC分泌于上清液中IL-6的表達,且前者具有統(tǒng)計性差異。另一方面,與ELISA結(jié)果基本一致,realtime-PCR結(jié)果顯示無論在未給予砷處理(Unt)組還是在給予砷處理(As)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB均可上調(diào)BMDC中Il-6的基因轉(zhuǎn)錄活性,且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。此外,LV-TFEB均可輕微上調(diào)BMDC中Il-23a的基因轉(zhuǎn)錄活性,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。14.TFEB對無機砷誘導(dǎo)的BMDC中Treg型細胞因子IL-10和TGF-β表達的影響ELISA檢測結(jié)果顯示,無論在未給予砷處理(Unt)組還是給予砷處理(As)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB可上調(diào)BMDC分泌于上清液中IL-10的表達,且前者具有統(tǒng)計性差異。另一方面,用realtime-PCR方法對細胞中Il-10的mRNA表達水平進行檢測,無論在未給予砷處理(Unt)組還是在給予砷處理(As)組中,與LV-NC組相比,LV-TFEB均可下調(diào)BMDC中Il-10的基因轉(zhuǎn)錄活性,且后者差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。此外,LV-TFEB均可輕微上調(diào)BMDC中Tgf-β的基因轉(zhuǎn)錄活性,但均沒有統(tǒng)計性差異。結(jié)論:1.無機砷能夠影響B(tài)MDC自噬-溶酶體途徑。一方面,能夠mTOR依賴性的誘導(dǎo)BMDC自噬體增多,同時還能夠阻礙成熟BMDC的自噬流,對溶酶體功能也具有一定的抑制作用。2.過表達TFEB可以在一定程度上增強BMDC溶酶體功能和緩解無機砷誘導(dǎo)的BMDC受阻自噬流,同時對無機砷誘導(dǎo)的BMDC免疫抑制效應(yīng)起到一定的拮抗作用。
【圖文】：

中國醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文3 結(jié)果3.1 無機砷對 BMDC 自噬體形成的影響3.1.1 無機砷暴露導(dǎo)致自噬體數(shù)量增多透射電鏡結(jié)果如圖所示（圖 3.1.1），用濃度為 1 μM 的 As 單獨處理或與 25 ng/mlLPS 共同處理細胞 12 h 后，我們可以觀察到，與 Con 組相比，1 μM As 染毒 12 h后可見一定數(shù)量自噬小體；在 LPS 誘導(dǎo)的促成熟 DC 中，與 Unt 組相比，1 μM As染毒 12 h 可以誘導(dǎo) DC 形成更多的自噬小體。

（p < 0.05）。另一方面，從圖 3.1.2 B 可以看出，在 LPS 誘導(dǎo)的促成熟 BMDC 中與 Unt 組相比，不同濃度的 As（0.25, 0.5 和 1 μM）劑量依賴性的誘導(dǎo)了 LPS 促成熟 BMDC LC3 I 和 LC3 II 蛋白表達的增加，且誘導(dǎo) LC3 II 蛋白表達增加差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（p < 0.05）。此外，LC3 II/ LC3 I 在 As 濃度為 1 μM 時有顯著性差異（p < 0.05）。此外，為了更好的驗證無機砷對 BMDC LC3 蛋白表達的影響，我們觀察了經(jīng)μM As 染毒 12 h 后 LC3 蛋白熒光表達情況。用濃度為 1 μM 的 As 單獨處理或與 2ng/ml LPS 共同處理細胞 12 h 后，實驗結(jié)果如圖所示（3.1.2 C），最左圖是 LC3 蛋白熒光圖，中間是 BMDC 胞核的 DAPI 染色，最右圖為蛋白和胞核的合成圖。合成圖中，我們可以發(fā)現(xiàn)，在 Con 組中，LC3 蛋白有一定的表達量，與 Con 組相比，1 μMAs 處理組中 LC3 蛋白的表達量增加；在 LPS 誘導(dǎo)的促成熟 BMDC 中，與 Unt 組相比，，1 μMAs 染毒 12 h 后，LC3 熒光強度明顯增強，說明與 western blot 結(jié)果一致無機砷可誘導(dǎo) BMDC 的 LC3 蛋白表達增加。
【學(xué)位授予單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R114

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中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 莫秋燕;低水平無機砷暴露與血管內(nèi)皮功能損害的關(guān)系研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2019年

2 王躍龍;光化學(xué)蒸氣發(fā)生樣品引入測定環(huán)境水中無機砷和鉛的研究[D];東北大學(xué);2015年

3 高繼慶;海藻中形態(tài)砷的分析及受加工工藝影響的研究[D];中國海洋大學(xué);2008年

4 陳麗竹;菲律賓蛤仔無機砷甲基轉(zhuǎn)化及其分子機制的研究[D];中國科學(xué)院煙臺海岸帶研究所;2016年

5 張建輝;食品中無機砷、鎘和鋅的原子熒光光譜分析方法研究[D];湖南農(nóng)業(yè)大學(xué);2010年

6 董曉玲;不同水生植物對無機砷的吸收特性研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2009年

7 劉琳;不同價態(tài)無機砷對水稻秧苗生長及土壤微生物的影響[D];福建農(nóng)林大學(xué);2009年

8 張金娥;我國部分河流、河口及鄰近海域中溶解態(tài)無機砷的分布及其影響因素[D];中國海洋大學(xué);2009年

9 郭瑩瑩;海藻中砷化合物檢測技術(shù)研究及食用安全性評價[D];中國海洋大學(xué);2008年

10 李俊;海藻中砷的含量和形態(tài)分析及砷在小鼠體內(nèi)的代謝研究[D];浙江大學(xué);2005年

本文編號：2635788