發(fā)布時間：2020-04-18 18:02

【摘要】：研究背景疫苗接種是控制傳染性疾病并降低其經濟負擔最直接有效的方法。然而,在疫苗研發(fā)的整體流程中,任何新疫苗在批準上市之前,都要通過嚴格設計并規(guī)范執(zhí)行的疫苗臨床試驗來評估試驗疫苗的有效性和安全性。但疫苗現場效力試驗會產生較大的研究成本;而且,當存在同一病種已批準上市的有效疫苗時,實施安慰劑對照臨床試驗來評價新疫苗的效力將會面臨倫理學問題而導致試驗不可行;因此,需要量化免疫原性與保護效果相關關系并確定可以預測疫苗保護效力的免疫學指標以在疫苗臨床試驗中作為評價疫苗有效性的替代指標。在某些特定條件下,替代指標可以在人群水平上預測疫苗的效力,而不需要進行疫苗的現場效力試驗,因此具有重大意義�，F有文獻較少涉及疫苗免疫原性與保護效果相關性的統(tǒng)計學方法,相關研究亟待補充。研究目的驗證并比較現有文獻涉及的用以確定免疫原性與保護效果相關性的統(tǒng)計方法,通過實際數據與模擬數據探索方法的應用條件。進一步探索可以用于確定免疫原性與保護效果相關性的新方法,并應用實際數據與模擬數據完成對新方法的評價。研究方法對于現有的用于確定免疫原性與疫苗保護效果相關性的統(tǒng)計方法,通過擬合實際數據以及不同場景下的模擬數據,對不同方法所得抗體水平預測值進行對比研究,完成不同方法應用條件的探索。對于可用于確定免疫原性與疫苗保護效果相關性的新方法,從理論上探索其應用的可能性,并通過擬合實際數據及不同場景下的模擬數據證實其可行性,進一步通過模擬研究完成對其應用條件的探索。研究結果應用ROC曲線法、閾值法及Logit法對EV71Ⅲ期臨床試驗的免疫原性亞組人群的實際數據進行分析結果顯示,Logit法及閾值法確定的可以保護受試者目標保護率為50%時的抗體水平較高,分別為121.05U/ml(抗體滴度約為1:32)及93.75U/ml(抗體滴度約為1:32),而ROC法確定的抗體水平較低,為46.88U/ml(抗體滴度約為1:16)。對以上統(tǒng)計方法的模擬研究結果顯示,ROC曲線法及閾值法受樣本量的影響較小,二者對抗體水平預測值的偏倚程度較為相似,不同的是ROC曲線法對抗體水平預測值的估計略高而閾值法通常略低。Logit法則在樣本量較大暴露率較高的研究中結果較為準確。應用貝葉斯Logit法對EV71Ⅲ期臨床試驗的免疫原性亞組人群的實際數據進行分析,結果顯示在目標保護率為50%的條件下,抗體水平預測值為27.95U/ml(抗體滴度約為1:8),遠低于三種傳統(tǒng)方法所得到的結果(閾值法:93.75U/ml;ROC曲線法:46.88U/ml;Logit法:121.05U/ml),該結果符合貝葉斯Logit法所得結論的理論意義。從模擬研究的結果來看,貝葉斯Logit模型在應用時對抗體衰減參數γ有一定的依賴性,在有準確先驗的前提下貝葉斯Logit模型可以準確估計出保護閾值,雖然在一定程度上其結果受到樣本量及暴露率參數的影響,但其偏倚十分有限。如果樣本量足夠大并且暴露率較高,貝葉斯Logit模型所得結果較為穩(wěn)健。貝葉斯Logit法除了對抗體衰減參數γ有一定依賴性,該方法還需要試驗組有足夠的病例并且病例的抗體水平有足夠變異。應用加速失效時間模型及COX模型對EV71Ⅲ期臨床試驗的免疫原性亞組人群的實際數據進行分析,結果顯示在目標保護率為50%的條件下,抗體水平預測值為76.09U/ml(抗體滴度約為1:32)及97.03U/ml(抗體滴度約為1:32),與傳統(tǒng)方法差異不大(閾值法:93.75U/ml;ROC曲線法:46.88U/ml;Logit法:121.05U/ml)。通過模擬研究,確定了疫苗臨床試驗中試驗疫苗組受試者發(fā)病時間的基準分布為對數Logistic分布。通過COX模型與采用對數Logistic分布為基準分布的加速失效時間模型計算所得抗體水平預測值的點估計結果都比較準確,雖然在很小的程度上受到暴露率參數的影響,但其產生的偏倚依然較小,因此可以認為兩種方法的適用性較廣。COX模型所計算的抗體水平預測值的置信區(qū)間較窄,僅適用于樣本量較小且暴露水平較高的情況。而加速失效時間模型在樣本較小且暴露率接近0.2的情況下區(qū)間估計結果較為準確。研究結論ROC曲線法及閾值法受樣本量的影響較小,二者對抗體水平預測值的偏倚程度較為相似,不同的是ROC曲線法對抗體水平預測值的估計略高而閾值法通常略低。而Logit法則在樣本量較大暴露率較高的研究中結果較為準確。貝葉斯Logit模型考慮了抗體水平的時依性變化,描述了受試者暴露于病原時抗體水平與發(fā)病風險間的關系。該方法可以將抗體水平預測保護效果的問題轉化為抗體水平隨時間的變化規(guī)律問題。因此,目標保護時間可以靈活選擇甚至突破隨訪時間的限制,甚至可以準確估計出試驗疫苗可以保護受試者的具體時間,這對于確定加強免疫程序及保護效果評價有直接而且重大的意義。模擬研究結果顯示,貝葉斯Logit模型在應用時對抗體衰減參數γ有一定的依賴性,在有良好先驗的前提下貝葉斯Logit模型可以較為準確估計保護閾值,雖然在一定程度上其結果受到樣本量及暴露率參數的影響,但其偏倚也較為有限。如果樣本量較大并且暴露率較高,那么貝葉斯Logit模型所得結果較為穩(wěn)健。加速失效時間模型及COX模型都是可以利用截斷數據的統(tǒng)計方法。從預測性能上來看,加速失效時間模型計算任意給定時刻t的特定發(fā)病風險或特定保護率對應的起始抗體水平預測值,這意味著預測時間可以突破隨訪時間的限制,同時目標發(fā)病風險或目標保護率可以靈活選擇,而COX模型作為半參數模型無法從風險的角度確定抗體水平預測值,而且生存函數的估計不能突破隨訪時間的限制。模擬研究結果顯示兩種模型點估計結果均較為準確,但COX模型區(qū)間估計結果較差,但相比無法提供點估計值置信區(qū)間的閾值法及ROC曲線法來說,該方法仍有一定的應用價值。
【圖文】：

別為相關性保護（Correlates of Protection）及免疫學替代終點（Surrogate of Protection）：1) 相關性保護（Correlates of Protection）：通常指與臨床終點事件相關的免疫學指標，兩者間一般為反比例關系，免疫學指標水平越高則對應臨床終點事件發(fā)生率越低。2) 免疫替代終點（Surrogate of Protection）：介導疫苗接種與產生保護效果因果鏈上的免疫學指標，該指標與研究中的臨床終點事件相關，且可以預測疫苗的保護效果。以上兩個概念為包涵關系，免疫替代終點均屬于相關性保護，并不是所有的相關性保護都屬于免疫替代終點，二者關系如圖 1.1.1 所示。舉例來說，腦膜炎球菌疫苗所介導的免疫反應通�？梢杂� ELISA 或殺菌抗體來檢測，但有研究證實殺菌抗體介導疫苗產生保護效果，故將殺菌抗體作為免疫替代終點而 ELISA 抗體水平則作為免疫學相關保護[4]；再如，帶狀皰疹疫苗接種后抗體水平和細胞免疫都是疫苗效力的相關因素，但從病理學角度分析，細胞免疫是免疫替代終點，但抗體水平更容易定量及檢測，所以采用抗體水平評價疫苗的效力便于檢測并更具有實際意義。對于相關性保護與免疫替代終點的劃分主要依靠疫苗對接種者的保護機制，但二者都與保護效果相關并預測針對感染或發(fā)病的保護效果。

2) 探索可用于確定免疫原性與保護效果相關性的新方法，并應用實際數據與模擬數據完成對新方法的評價。.4 研究內容及論文結構根據研究目的，本論文包括以下三個方面：1) 現有文獻中確定免疫原性與保護效果相關性統(tǒng)計方法的實際數據及模擬數據驗證。2) 應用貝葉斯方法改進傳統(tǒng) Logit 法的理論探索，并應用實際數據及模擬數據完成新方法的評價。3) 生存模型用于確定免疫原性與保護效果相關性的可行性研究，并應用實際數據及模擬數據完成生存模型的評價。.5 技術路線本研究技術路線圖如下：
【學位授予單位】：東南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R186

【參考文獻】

相關期刊論文 前2條

1 師成虎,余紅梅,王彤,何大衛(wèi);加速失效時間模型及其醫(yī)學應用[J];現代預防醫(yī)學;2004年04期

2 歸薇，鄭玉萍，暢小琴，張文麗，麻生文，郭日升，張文姝，張巧花，張俊萍，侯淑玲;應用Cox模型分析233例何杰金病的預后因素[J];中華內科雜志;1994年11期

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本文編號：2632372