【摘要】：研究背景疫苗接種是控制傳染性疾病并降低其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最直接有效的方法。然而,在疫苗研發(fā)的整體流程中,任何新疫苗在批準(zhǔn)上市之前,都要通過嚴(yán)格設(shè)計(jì)并規(guī)范執(zhí)行的疫苗臨床試驗(yàn)來評估試驗(yàn)疫苗的有效性和安全性。但疫苗現(xiàn)場效力試驗(yàn)會產(chǎn)生較大的研究成本;而且,當(dāng)存在同一病種已批準(zhǔn)上市的有效疫苗時(shí),實(shí)施安慰劑對照臨床試驗(yàn)來評價(jià)新疫苗的效力將會面臨倫理學(xué)問題而導(dǎo)致試驗(yàn)不可行;因此,需要量化免疫原性與保護(hù)效果相關(guān)關(guān)系并確定可以預(yù)測疫苗保護(hù)效力的免疫學(xué)指標(biāo)以在疫苗臨床試驗(yàn)中作為評價(jià)疫苗有效性的替代指標(biāo)。在某些特定條件下,替代指標(biāo)可以在人群水平上預(yù)測疫苗的效力,而不需要進(jìn)行疫苗的現(xiàn)場效力試驗(yàn),因此具有重大意義�，F(xiàn)有文獻(xiàn)較少涉及疫苗免疫原性與保護(hù)效果相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,相關(guān)研究亟待補(bǔ)充。研究目的驗(yàn)證并比較現(xiàn)有文獻(xiàn)涉及的用以確定免疫原性與保護(hù)效果相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)方法,通過實(shí)際數(shù)據(jù)與模擬數(shù)據(jù)探索方法的應(yīng)用條件。進(jìn)一步探索可以用于確定免疫原性與保護(hù)效果相關(guān)性的新方法,并應(yīng)用實(shí)際數(shù)據(jù)與模擬數(shù)據(jù)完成對新方法的評價(jià)。研究方法對于現(xiàn)有的用于確定免疫原性與疫苗保護(hù)效果相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)方法,通過擬合實(shí)際數(shù)據(jù)以及不同場景下的模擬數(shù)據(jù),對不同方法所得抗體水平預(yù)測值進(jìn)行對比研究,完成不同方法應(yīng)用條件的探索。對于可用于確定免疫原性與疫苗保護(hù)效果相關(guān)性的新方法,從理論上探索其應(yīng)用的可能性,并通過擬合實(shí)際數(shù)據(jù)及不同場景下的模擬數(shù)據(jù)證實(shí)其可行性,進(jìn)一步通過模擬研究完成對其應(yīng)用條件的探索。研究結(jié)果應(yīng)用ROC曲線法、閾值法及Logit法對EV71Ⅲ期臨床試驗(yàn)的免疫原性亞組人群的實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行分析結(jié)果顯示,Logit法及閾值法確定的可以保護(hù)受試者目標(biāo)保護(hù)率為50%時(shí)的抗體水平較高,分別為121.05U/ml(抗體滴度約為1:32)及93.75U/ml(抗體滴度約為1:32),而ROC法確定的抗體水平較低,為46.88U/ml(抗體滴度約為1:16)。對以上統(tǒng)計(jì)方法的模擬研究結(jié)果顯示,ROC曲線法及閾值法受樣本量的影響較小,二者對抗體水平預(yù)測值的偏倚程度較為相似,不同的是ROC曲線法對抗體水平預(yù)測值的估計(jì)略高而閾值法通常略低。Logit法則在樣本量較大暴露率較高的研究中結(jié)果較為準(zhǔn)確。應(yīng)用貝葉斯Logit法對EV71Ⅲ期臨床試驗(yàn)的免疫原性亞組人群的實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示在目標(biāo)保護(hù)率為50%的條件下,抗體水平預(yù)測值為27.95U/ml(抗體滴度約為1:8),遠(yuǎn)低于三種傳統(tǒng)方法所得到的結(jié)果(閾值法:93.75U/ml;ROC曲線法:46.88U/ml;Logit法:121.05U/ml),該結(jié)果符合貝葉斯Logit法所得結(jié)論的理論意義。從模擬研究的結(jié)果來看,貝葉斯Logit模型在應(yīng)用時(shí)對抗體衰減參數(shù)γ有一定的依賴性,在有準(zhǔn)確先驗(yàn)的前提下貝葉斯Logit模型可以準(zhǔn)確估計(jì)出保護(hù)閾值,雖然在一定程度上其結(jié)果受到樣本量及暴露率參數(shù)的影響,但其偏倚十分有限。如果樣本量足夠大并且暴露率較高,貝葉斯Logit模型所得結(jié)果較為穩(wěn)健。貝葉斯Logit法除了對抗體衰減參數(shù)γ有一定依賴性,該方法還需要試驗(yàn)組有足夠的病例并且病例的抗體水平有足夠變異。應(yīng)用加速失效時(shí)間模型及COX模型對EV71Ⅲ期臨床試驗(yàn)的免疫原性亞組人群的實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示在目標(biāo)保護(hù)率為50%的條件下,抗體水平預(yù)測值為76.09U/ml(抗體滴度約為1:32)及97.03U/ml(抗體滴度約為1:32),與傳統(tǒng)方法差異不大(閾值法:93.75U/ml;ROC曲線法:46.88U/ml;Logit法:121.05U/ml)。通過模擬研究,確定了疫苗臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)疫苗組受試者發(fā)病時(shí)間的基準(zhǔn)分布為對數(shù)Logistic分布。通過COX模型與采用對數(shù)Logistic分布為基準(zhǔn)分布的加速失效時(shí)間模型計(jì)算所得抗體水平預(yù)測值的點(diǎn)估計(jì)結(jié)果都比較準(zhǔn)確,雖然在很小的程度上受到暴露率參數(shù)的影響,但其產(chǎn)生的偏倚依然較小,因此可以認(rèn)為兩種方法的適用性較廣。COX模型所計(jì)算的抗體水平預(yù)測值的置信區(qū)間較窄,僅適用于樣本量較小且暴露水平較高的情況。而加速失效時(shí)間模型在樣本較小且暴露率接近0.2的情況下區(qū)間估計(jì)結(jié)果較為準(zhǔn)確。研究結(jié)論ROC曲線法及閾值法受樣本量的影響較小,二者對抗體水平預(yù)測值的偏倚程度較為相似,不同的是ROC曲線法對抗體水平預(yù)測值的估計(jì)略高而閾值法通常略低。而Logit法則在樣本量較大暴露率較高的研究中結(jié)果較為準(zhǔn)確。貝葉斯Logit模型考慮了抗體水平的時(shí)依性變化,描述了受試者暴露于病原時(shí)抗體水平與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系。該方法可以將抗體水平預(yù)測保護(hù)效果的問題轉(zhuǎn)化為抗體水平隨時(shí)間的變化規(guī)律問題。因此,目標(biāo)保護(hù)時(shí)間可以靈活選擇甚至突破隨訪時(shí)間的限制,甚至可以準(zhǔn)確估計(jì)出試驗(yàn)疫苗可以保護(hù)受試者的具體時(shí)間,這對于確定加強(qiáng)免疫程序及保護(hù)效果評價(jià)有直接而且重大的意義。模擬研究結(jié)果顯示,貝葉斯Logit模型在應(yīng)用時(shí)對抗體衰減參數(shù)γ有一定的依賴性,在有良好先驗(yàn)的前提下貝葉斯Logit模型可以較為準(zhǔn)確估計(jì)保護(hù)閾值,雖然在一定程度上其結(jié)果受到樣本量及暴露率參數(shù)的影響,但其偏倚也較為有限。如果樣本量較大并且暴露率較高,那么貝葉斯Logit模型所得結(jié)果較為穩(wěn)健。加速失效時(shí)間模型及COX模型都是可以利用截?cái)鄶?shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法。從預(yù)測性能上來看,加速失效時(shí)間模型計(jì)算任意給定時(shí)刻t的特定發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或特定保護(hù)率對應(yīng)的起始抗體水平預(yù)測值,這意味著預(yù)測時(shí)間可以突破隨訪時(shí)間的限制,同時(shí)目標(biāo)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或目標(biāo)保護(hù)率可以靈活選擇,而COX模型作為半?yún)?shù)模型無法從風(fēng)險(xiǎn)的角度確定抗體水平預(yù)測值,而且生存函數(shù)的估計(jì)不能突破隨訪時(shí)間的限制。模擬研究結(jié)果顯示兩種模型點(diǎn)估計(jì)結(jié)果均較為準(zhǔn)確,但COX模型區(qū)間估計(jì)結(jié)果較差,但相比無法提供點(diǎn)估計(jì)值置信區(qū)間的閾值法及ROC曲線法來說,該方法仍有一定的應(yīng)用價(jià)值。
【圖文】：

別為相關(guān)性保護(hù)（Correlates of Protection）及免疫學(xué)替代終點(diǎn)（Surrogate of Protection）：1) 相關(guān)性保護(hù)（Correlates of Protection）：通常指與臨床終點(diǎn)事件相關(guān)的免疫學(xué)指標(biāo)，兩者間一般為反比例關(guān)系，免疫學(xué)指標(biāo)水平越高則對應(yīng)臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率越低。2) 免疫替代終點(diǎn)（Surrogate of Protection）：介導(dǎo)疫苗接種與產(chǎn)生保護(hù)效果因果鏈上的免疫學(xué)指標(biāo)，該指標(biāo)與研究中的臨床終點(diǎn)事件相關(guān)，且可以預(yù)測疫苗的保護(hù)效果。以上兩個(gè)概念為包涵關(guān)系，免疫替代終點(diǎn)均屬于相關(guān)性保護(hù)，并不是所有的相關(guān)性保護(hù)都屬于免疫替代終點(diǎn)，二者關(guān)系如圖 1.1.1 所示。舉例來說，腦膜炎球菌疫苗所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)通�？梢杂� ELISA 或殺菌抗體來檢測，但有研究證實(shí)殺菌抗體介導(dǎo)疫苗產(chǎn)生保護(hù)效果，故將殺菌抗體作為免疫替代終點(diǎn)而 ELISA 抗體水平則作為免疫學(xué)相關(guān)保護(hù)[4]；再如，帶狀皰疹疫苗接種后抗體水平和細(xì)胞免疫都是疫苗效力的相關(guān)因素，但從病理學(xué)角度分析，細(xì)胞免疫是免疫替代終點(diǎn)，但抗體水平更容易定量及檢測，所以采用抗體水平評價(jià)疫苗的效力便于檢測并更具有實(shí)際意義。對于相關(guān)性保護(hù)與免疫替代終點(diǎn)的劃分主要依靠疫苗對接種者的保護(hù)機(jī)制，但二者都與保護(hù)效果相關(guān)并預(yù)測針對感染或發(fā)病的保護(hù)效果。

2) 探索可用于確定免疫原性與保護(hù)效果相關(guān)性的新方法，并應(yīng)用實(shí)際數(shù)據(jù)與模擬數(shù)據(jù)完成對新方法的評價(jià)。.4 研究內(nèi)容及論文結(jié)構(gòu)根據(jù)研究目的，本論文包括以下三個(gè)方面：1) 現(xiàn)有文獻(xiàn)中確定免疫原性與保護(hù)效果相關(guān)性統(tǒng)計(jì)方法的實(shí)際數(shù)據(jù)及模擬數(shù)據(jù)驗(yàn)證。2) 應(yīng)用貝葉斯方法改進(jìn)傳統(tǒng) Logit 法的理論探索，并應(yīng)用實(shí)際數(shù)據(jù)及模擬數(shù)據(jù)完成新方法的評價(jià)。3) 生存模型用于確定免疫原性與保護(hù)效果相關(guān)性的可行性研究，并應(yīng)用實(shí)際數(shù)據(jù)及模擬數(shù)據(jù)完成生存模型的評價(jià)。.5 技術(shù)路線本研究技術(shù)路線圖如下：
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R186

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 師成虎,余紅梅,王彤,何大衛(wèi);加速失效時(shí)間模型及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用[J];現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué);2004年04期

2 歸薇，鄭玉萍，暢小琴，張文麗，麻生文，郭日升，張文姝，張巧花，張俊萍，侯淑玲;應(yīng)用Cox模型分析233例何杰金病的預(yù)后因素[J];中華內(nèi)科雜志;1994年11期

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本文編號：2632372