【摘要】：目的:砷(Arsenic,As)是一種自然界中廣泛存在的類金屬元素。流行病學(xué)研究表明,長期環(huán)境無機砷(Inorganic arsenic,iAs)暴露是機體發(fā)生糖脂代謝紊亂的危險因素之一,而糖脂代謝紊亂與脂肪組織功能的失調(diào)密不可分。與白色脂肪(White adipose tissue,WAT)儲存過剩能量不同,棕色脂肪(Brown adipose tissue,BAT)通過線粒體中解偶聯(lián)蛋白(uncoupling protein 1,UCP1)消耗機體多余能量,在維持機體糖脂代謝穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),iAs可以通過抑制3T3-L1細胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPARγ)的表達抑制脂肪分化以及損傷葡萄糖攝取功能。本研究通過探討長期iAs暴露對小鼠BAT功能的影響及相關(guān)機制,為進一步研究砷在糖脂代謝紊亂過程中的毒性機制及預(yù)防環(huán)境砷暴露所致代謝性疾病提供新的思路。研究方法:1.應(yīng)用C57BL/6雌性小鼠,三次獨立實驗進行飲水iAs暴露處理,設(shè)立對照組、5 ppm組、20 ppm組,選取接近于人群實際暴露場景的三價iAs(iAs~(3+))和五價iAs(iAs~(5+))一比一混合,經(jīng)飲水途徑暴露14-17周;2.使用小動物體成分分析儀檢測小鼠體脂含量;3.使用小動物體溫儀監(jiān)測小鼠冷暴露下體溫變化,評價小鼠BAT的非顫栗性產(chǎn)熱(Nonshivering thermogenesis,NST)功能;4.利用葡萄糖耐量實驗及胰島素耐量實驗分別評價小鼠葡萄糖代謝能力和胰島素敏感性;5.計算和評價小鼠臟器系數(shù);6.利用病理切片HE染色觀察iAs暴露后小鼠棕色脂肪細胞(Brownadipocyte,BAC)的形態(tài)改變及脂質(zhì)蓄積情況;7.利用qRT-PCR技術(shù)檢測iAs暴露后小鼠BAT新生分化、NST及線粒體數(shù)量相關(guān)指標的mRNA表達水平;8.利用Western Blot技術(shù)檢測iAs暴露后小鼠BAT新生分化、脂解、NST、線粒體數(shù)量及功能相關(guān)指標的蛋白表達。結(jié)果:1.iAs暴露對小鼠糖脂代謝影響:葡萄糖耐量實驗顯示,5 ppm組小鼠在15 min時點血糖值顯著高于對照組(p0.05);胰島素耐量實驗顯示,5 ppm組小鼠在60 min和120 min時點血糖值顯著高于對照組(p0.05),20 ppm組小鼠在120 min時點血糖值顯著高于對照組(p0.05);2.臟器系數(shù)分析:與對照組相比,5 ppm組BAT重量顯著增加(p0.05);3.病理切片HE染色分析:5 ppm組小鼠BAC出現(xiàn)脂滴蓄積,細胞增大;4.iAs暴露對BAT新生分化相關(guān)指標表達影響:5 ppm組BAT分化相關(guān)基因Pparg,Pparg1,Pparg2,Prdm16的mRNA和蛋白水平顯著低于對照組(p0.05);5.iAs暴露對BAT的NST功能及線粒體功能相關(guān)指標表達影響:與對照組相比,5 ppm組中Ucp1,Dio2,Elovl3,Elovl6,Cox8b,Cox7a1,Cidea及Ppargcα的mRNA表達水平顯著降低(p0.05),UCP1、COX IV和NDUFS4蛋白水平也顯著降低(p0.05);6.iAs暴露對BAT脂解相關(guān)指標表達影響:與對照組相比,5 ppm組BAT脂解酶ATGL的表達減少(p0.05)。結(jié)論:iAs可引起小鼠對冷耐受能力降低,BAT出現(xiàn)脂滴質(zhì)蓄積現(xiàn)象。可能機制是iAs可抑制PPARγ和PRDM16的表達,影響B(tài)AC分化新生,減少成熟的BAC的數(shù)量;同時,iAs抑制PGC-1α,COXIV和NDUFS4的表達,引起B(yǎng)AT中線粒體數(shù)量減少,氧化磷酸化功能減弱,UCP1表達降低,引起非顫栗性產(chǎn)熱功能降低;iAs還可抑制BAT的脂解功能,最終引起B(yǎng)AT白色化。
【學(xué)位授予單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R114

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本文編號：2609914