本文選題：鉛 + 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激��； 參考：《第四軍醫(yī)大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：背景 鉛作為重金屬的一種，以各種形式廣泛分布在環(huán)境中，能夠通過空氣、粉塵、食物、飲水等介質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)，并分布于人體的各個(gè)器官和組織。對人類的健康產(chǎn)生了嚴(yán)重的危害。神經(jīng)系統(tǒng)是鉛損傷機(jī)體的重要靶點(diǎn)，有效的控制鉛暴露對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，揭示鉛暴露對神經(jīng)系統(tǒng)損傷的分子機(jī)制是近年來廣大科研工作者的研究重點(diǎn)。鉛對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷的機(jī)制可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：1.影響神經(jīng)元的成熟、遷移和分化；2.抑制突觸的生長和修復(fù)；3.抑制膠質(zhì)細(xì)胞的成熟分化，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)免疫功能的紊亂；4.激活蛋白激酶C，影響神經(jīng)元的能量代謝；5.抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)傳遞受阻；6.干擾細(xì)胞內(nèi)正常蛋白質(zhì)的代謝和加工，增加異常蛋白在細(xì)胞質(zhì)中的錯(cuò)誤積聚，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促進(jìn)神經(jīng)元凋亡的發(fā)生；7.干擾細(xì)胞內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài)，促使線粒體通透性的增加，導(dǎo)致Ca2+外流，線粒體ROS增加。鉛損傷神經(jīng)元的機(jī)制主要是由于神經(jīng)元內(nèi)各個(gè)細(xì)胞器的功能異常所導(dǎo)致。因此，近些年鉛對亞細(xì)胞器的損傷研究成為本領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。鉛對神經(jīng)元內(nèi)各個(gè)細(xì)胞器的損傷各有不同，所誘導(dǎo)的損傷效果也存在先后關(guān)系，研究神經(jīng)元鉛暴露后細(xì)胞器的損傷機(jī)制可能揭示鉛神經(jīng)毒性的突破口，并有可能成為預(yù)防和控制鉛暴露損傷的有效靶點(diǎn)。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)最大的膜性細(xì)胞器，控制著細(xì)胞內(nèi)大量蛋白的加工、修飾以及合成。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與其它細(xì)胞器間存在著密切的聯(lián)系和相互作用。研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與高爾基體、核內(nèi)體、細(xì)胞膜、線粒體等重要的細(xì)胞器均保持著密切聯(lián)系，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可以為其它細(xì)胞器提供各種脂質(zhì)和蛋白。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)紊亂或大量異常物質(zhì)時(shí)就能夠誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)代償細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂而發(fā)生的一種反應(yīng)。研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠促使自噬和泛素的發(fā)生，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的紊亂，但過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也能夠引起細(xì)胞的死亡。作為細(xì)胞內(nèi)重要的能量供應(yīng)單位，，線粒體為了供給細(xì)胞能量的需求，它需要不斷的進(jìn)行動態(tài)運(yùn)動，以保持其相對的穩(wěn)定狀態(tài)。線粒體的融合、分裂蛋白是其自身保持融合分裂平衡的關(guān)鍵蛋白，它們分別以跨膜的形式分布于線粒體的內(nèi)膜和外膜上。它們穩(wěn)定的表達(dá)是線粒體融合、分裂平衡的前提條件。線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間的相互作用是近年來研究的重點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間存在相互連接的紐帶，兩個(gè)細(xì)胞器通過這一紐帶進(jìn)行蛋白以及其它物質(zhì)的交換。研究表明，鉛暴露能夠?qū)е聝?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及線粒體片段化的發(fā)生，但兩者在鉛暴露過程中是否存在相互的作用、影響至今未見報(bào)道。MFN2是線粒體外膜上控制線粒體融合的重要蛋白。近年來發(fā)現(xiàn)MFN2也分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是否MFN2的合成或修飾需要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的參與，是否MFN2是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)調(diào)控線粒體動態(tài)運(yùn)動的關(guān)鍵分子，這些問題對于解決鉛暴露后兩個(gè)細(xì)胞器的相互作用和損傷具有重大的意義。 目的 通過建立鉛暴露的SD大鼠動物模型、原代海馬神經(jīng)元鉛暴露模型、PC12細(xì)胞鉛暴露模型，從而揭示鉛暴露對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響以及對線粒體形態(tài)功能紊亂的作用。運(yùn)用PC12細(xì)胞鉛暴露模型進(jìn)一步探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對線粒體融合分裂紊亂的調(diào)控作用，闡明線粒體融合蛋白MFN2在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)線粒體融合分裂紊亂的作用和分子機(jī)制，為鉛暴露對人體健康危害的防護(hù)提供理論支撐。 方法 1．鉛暴露模型的建立（SD大鼠、原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元、PC12細(xì)胞）。運(yùn)用不同濃度的醋酸鉛（0，100ppm，200ppm，300ppm）通過自由飲水的方式進(jìn)行SD大鼠鉛暴露，時(shí)間為8周；運(yùn)用原子吸收分光光度計(jì)檢測鉛暴露后SD大鼠血鉛、腦鉛的變化；運(yùn)用Morris水迷宮檢測鉛暴露對大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響；通過Westernblot實(shí)驗(yàn)檢測鉛暴露SD大鼠海馬腦區(qū)中神經(jīng)元的程序性死亡。運(yùn)用Neuron Basal以及DMEM培養(yǎng)基配置不同濃度的醋酸鉛（0，1μM，2.5μM，5μM，10μM）刺激原代海馬神經(jīng)元以及PC12細(xì)胞。采用MTT檢測實(shí)驗(yàn)、LDH檢測實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞儀檢測鉛暴露對原代海馬神經(jīng)元以及PC12細(xì)胞活力、細(xì)胞損傷以及細(xì)胞凋亡的影響。 2．鉛暴露對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響。通過Western blot實(shí)驗(yàn)檢測SD大鼠、原代海馬神經(jīng)元、PC12細(xì)胞鉛暴露后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的改變；運(yùn)用高分辨的電子顯微鏡觀察SD大鼠、以及PC12細(xì)胞鉛暴露后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)改變； 3．鉛暴露對線粒體形態(tài)和功能的影響。運(yùn)用高分辨的電子顯微鏡、激光共聚焦顯微鏡觀察SD大鼠、原代海馬神經(jīng)元以及PC12細(xì)胞鉛暴露后線粒體形態(tài)的改變；通過Western blot實(shí)驗(yàn)、RT-PCR實(shí)驗(yàn)檢測SD大鼠、原代海馬神經(jīng)元、PC12細(xì)胞鉛暴露后線粒體融合蛋白的改變；運(yùn)用DCFH-DA探針法檢測原代海馬神經(jīng)元以及PC12細(xì)胞鉛暴露后ROS的改變。 4．鉛暴露后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對線粒體形態(tài)和功能的影響。運(yùn)用激光共聚焦顯微鏡、高分辨的電子顯微鏡觀察鉛暴露后線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的相互作用；運(yùn)用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的抑制劑4-PBA預(yù)處理鉛暴露的PC12細(xì)胞，通過Western blot實(shí)驗(yàn)檢測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白、線粒體融合蛋白的改變；DCFH-DA探針法檢測ROS的改變；MTT檢測實(shí)驗(yàn)、LDH檢測實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞儀檢測分別觀察細(xì)胞活力、細(xì)胞損傷以及細(xì)胞凋亡的影響。 5．線粒體融合蛋白MFN2降低與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在鉛細(xì)胞毒性中的作用和分子機(jī)制。建立線粒體融合蛋白MFN2過（低）表達(dá)的PC12細(xì)胞，運(yùn)用MTT檢測實(shí)驗(yàn)、LDH檢測實(shí)驗(yàn)觀察細(xì)胞活力和細(xì)胞損傷的改變；通過Western blot實(shí)驗(yàn)、免疫細(xì)胞熒光檢測鉛暴露對自噬降解和泛素降解途徑的影響；通過免疫共沉淀、免疫細(xì)胞熒光檢測自噬相關(guān)蛋白LC3、泛素E3連接酶PINK1分別與MFN2的共表達(dá)，揭示MFN2降低的機(jī)制；通過干預(yù)PINK1的表達(dá)，運(yùn)用Western blot實(shí)驗(yàn)、免疫細(xì)胞熒光以及DCFH-DA探針法檢測PINK1低表達(dá)后鉛暴露對線粒體形態(tài)和功能的影響。 結(jié)果 1.鉛暴露的神經(jīng)毒性。 1) SD大鼠鉛暴露模型的建立。運(yùn)用Morris水迷宮檢測鉛暴露8周后SD大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠?qū)е麓笫蟮目臻g記憶能力降低；Western blot檢測海馬腦區(qū)神經(jīng)元的凋亡、自噬相關(guān)蛋白表達(dá)發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠誘導(dǎo)大鼠海馬腦區(qū)Caspase3的剪切以及Beclin1、LC3II的表達(dá)； 2)原代海馬神經(jīng)元和PC12細(xì)胞鉛暴露模型的建立。MTT檢測細(xì)胞活力發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠抑制原代海馬神經(jīng)元和PC12細(xì)胞的活力和增殖；LDH檢測實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠促進(jìn)原代海馬神經(jīng)元和PC12細(xì)胞的LDH釋放； 2.鉛暴露對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響。 1)鉛暴露對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的影響。Western blot檢測鉛暴露后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白的表達(dá)發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠促進(jìn)大鼠海馬腦區(qū)神經(jīng)元、原代海馬神經(jīng)元、PC12細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白Grp78的表達(dá)以及分子PERK/CHOP的活化； 2)鉛暴露對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)的改變。透射電鏡檢測發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠引起大鼠海馬腦區(qū)神經(jīng)元和PC12細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔的擴(kuò)張和腫脹。 3.鉛暴露對線粒體形態(tài)功能的影響。 1)鉛暴露能夠誘導(dǎo)線粒體形態(tài)的改變。透射電鏡檢測發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠?qū)е麓笫蠛ｑR腦區(qū)神經(jīng)元、PC12細(xì)胞線粒體形態(tài)改變，表現(xiàn)為：線粒體發(fā)生腫脹和空泡化；Mito-tracker染色后發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠引起PC12細(xì)胞線粒體平均長度降低； 2)鉛暴露對線粒體融合蛋白的影響。Western blot實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠引起大鼠海馬腦區(qū)神經(jīng)元、原代海馬神經(jīng)元以及PC12細(xì)胞內(nèi)線粒體融合蛋白MFN2、MFN1蛋白水平降低；RT-PCR實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠引起大鼠海馬神經(jīng)元、原代海馬神經(jīng)元以及PC12細(xì)胞內(nèi)線粒體融合蛋白MFN1的mRNA降低； 3)鉛暴露對ROS的促進(jìn)作用。DCFH-DA探針法檢測發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠誘導(dǎo)ROS水平增加。 4. PC12細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體的交互作用在鉛毒性中的作用。 1)鉛暴露能夠誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒之間相互作用。Mito-tracker、ER-tracker染色發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠增加線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的接觸面積；免疫電鏡檢測發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠引起線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間的距離變短，降低線粒體融合蛋白MFN2在線粒體外膜上的表達(dá)，增加MFN2在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔中的表達(dá)； 2)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在鉛暴露誘導(dǎo)線粒體形態(tài)功能異常中的重要作用。Western blot實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)運(yùn)用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的抑制劑4-PBA能夠抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白的表達(dá)，并能夠有效抑制鉛暴露誘導(dǎo)的線粒體融合蛋白MFN2、MFN1蛋白表達(dá)的降低；RT-PCR檢測實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的抑制劑4-PBA能夠抑制鉛暴露誘導(dǎo)的線粒體融合蛋白MFN1的mRNA降低；Mito-tracker染色實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的抑制劑4-PBA能夠抑制鉛暴露誘導(dǎo)的線粒體長度降低； 3)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在鉛暴露誘導(dǎo)細(xì)胞損傷中的重要作用。MTT檢測實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)4-PBA能夠抑制鉛暴露誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞活力降低；流式細(xì)胞儀檢測發(fā)現(xiàn)4-PBA能夠抑制鉛暴露誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡。 5.線粒體融合蛋白MFN2降低與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在鉛細(xì)胞毒性中的作用和分子機(jī)制。 1) MFN2在鉛神經(jīng)毒性中的關(guān)鍵作用。MTT、LDH檢測發(fā)現(xiàn)線粒體融合蛋白MFN2水平與鉛毒性呈負(fù)相關(guān)； 2) MFN2降低與自噬降解系統(tǒng)之間的關(guān)系。Western blot檢測實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鉛暴能夠誘導(dǎo)PC12細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白Beclin1的表達(dá)；免疫細(xì)胞染色實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠誘導(dǎo)自噬相關(guān)蛋白Beclin1、LC3蛋白的表達(dá)，但自噬相關(guān)蛋白LC3與MFN2的共定位現(xiàn)象并未發(fā)現(xiàn)； 3) MFN2降低與泛素降解系統(tǒng)之間的關(guān)系。Western blot實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠引起總泛素水平以及泛素E3連接酶PINK1的表達(dá)；免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鉛暴露能夠促進(jìn)MFN2與泛素E3連接酶PINK1的相互作用；Western blot檢測實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)4-PBA能夠抑制鉛暴露誘導(dǎo)的泛素水平以及泛素E3連接酶PINK1的高表達(dá)； 4) E3連接酶PINK1在MFN2泛素降解中的關(guān)鍵作用。Western blot實(shí)驗(yàn)以及免疫細(xì)胞染色實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)干涉PINK1后能夠回轉(zhuǎn)鉛暴露誘導(dǎo)的MFN2蛋白表達(dá)降低；Mito-tracker染色以及DCFH-DA探針法檢測發(fā)現(xiàn)干涉PINK1后能夠回轉(zhuǎn)鉛暴露誘導(dǎo)的線粒體形態(tài)以及功能的紊亂。 結(jié)論 鉛暴露能夠引起細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)改變以及應(yīng)激的發(fā)生，進(jìn)一步促使泛素E3連接酶PINK1的表達(dá)增加，增強(qiáng)PINK1與線粒體外膜上MFN2的結(jié)合和泛素降解，最終導(dǎo)致線粒體形態(tài)功能的紊亂。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R135.11

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5 尹潔;大鼠孕期低水平鉛暴露對子代學(xué)習(xí)記憶能力的影響及其機(jī)理的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2008年

6 侯偉健;細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶與蛋白激酶C信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及即早基因表達(dá)在鉛暴露小鼠記憶功能改變中的作用[D];中國醫(yī)科大學(xué);2002年

7 黃輝;發(fā)育早期鉛暴露致食蟹猴阿爾茨海默病樣作用及其對表觀遺傳修飾的影響[D];鄭州大學(xué);2011年

8 徐焰;緊密連接蛋白在鉛誘導(dǎo)的血腦屏障損傷中的作用及調(diào)控機(jī)制[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2013年

9 張尤新;鉛暴露對大鼠腦海馬CaMKII及下游信號分子的影響機(jī)制研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2007年

10 羅云云;DAMGO和Galantamine對鉛暴露大鼠海馬DG區(qū)突觸可塑性的影響和修復(fù)作用[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 竺智偉;鉛暴露對生長發(fā)育期大鼠海馬N-甲基-D-天門冬氨酸受體mRNA影響的研究[D];浙江大學(xué);2001年

2 付大干;不同發(fā)育階段慢性低水平鉛暴露對大鼠學(xué)習(xí)記憶影響的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2001年

3 夏欣;不同水平鉛暴露對生長發(fā)育期小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響[D];鄭州大學(xué);2008年

4 董桂娟;鉛暴露對生長發(fā)育期大鼠不同腦區(qū)一氧化氮合酶活性影響的研究[D];浙江大學(xué);2001年

5 朱中平;環(huán)境鉛暴露對子代發(fā)育影響的隊(duì)列研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2006年

6 劉欽;母體孕期低水平鉛暴露對子代學(xué)習(xí)記憶的影響及其與海馬腎母細(xì)胞瘤過度表達(dá)基因關(guān)系的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2007年

7 李鋒平;維生素B_1對低水平鉛暴露大鼠的驅(qū)鉛作用及對鈣、鋅水平影響的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2005年

8 宋波;母體孕期低水平鉛暴露對子代學(xué)習(xí)記憶的影響及其與海馬膠質(zhì)原纖維酸性蛋白關(guān)系的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2006年

9 葉偉峰;鉛暴露大鼠腦區(qū)鈣離子/鈣調(diào)素關(guān)聯(lián)信號通路及藥物調(diào)控研究[D];浙江大學(xué);2012年

10 肖婷婷;母體孕期低水平鉛暴露對子代學(xué)習(xí)記憶功能及其腦海馬區(qū)神經(jīng)生長相關(guān)蛋白表達(dá)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2007年

本文編號：1744648