【摘要】：平行組臨床試驗被廣泛的用于將一種新的治療方案與現(xiàn)有方案進行對比,來確定其治療效果、安全性等。在試驗過程中,如果部分患者對原治療方案不敏感導致病情惡化,或者出現(xiàn)了嚴重的副作用,那么基于人道的考慮,試驗管理者通常會允許患者由一種治療方案轉(zhuǎn)換到另外一種治療方案,這種情況被稱為病人換組(treatment switching)。病人換組對現(xiàn)有的統(tǒng)計理論方法提出了挑戰(zhàn),也給臨床試驗的實際數(shù)據(jù)分析帶來了困難。因為實施一個臨床試驗的首要目標,是在所有病人都按照預先設計的方案完成試驗的情況下,對試驗組的療效進行統(tǒng)計推斷。即使部分病人在試驗中途切換到了其它組別,試驗管理者通過所設計的臨床試驗所要解決的最主要的問題仍然是:在沒有病人換組的情況下,相對于對照組而言,試驗組治療方案的效果會如何。研究者們提出了多種模型和方法來對換組情況下臨床試驗的壽命數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計推斷。然而,現(xiàn)有研究方法都沒有考慮換組病人的延滯效應(carry-over effect)。從藥物代謝的角度考慮,當一個病人換組之后,他/她所接受的前一種方案的治療效果并不會立即消失,而是逐漸減弱;同樣的,后一種治療方案也應該是慢慢起效的。通常來說,這個延滯效應的大小并不是試驗管理者感興趣的問題(臨床試驗的主要目標是估計試驗方案的主效應),但忽略它卻會給主效應的估計帶來偏差。在考慮到換組病人的延滯效應并通過統(tǒng)計模型對其進行描述的基礎上,本文對病人換組情況下平行組設計的臨床試驗壽命數(shù)據(jù)進行有效的統(tǒng)計推斷。主要研究內(nèi)容包括:(1)對生存時間模型進行拓展,加入換組病人的延滯效應。采用參數(shù)模型描述病人的壽命分布,通過理論推導得到模型中各參數(shù)(包括衡量試驗方案療效的參數(shù))的極大似然估計。(2)以新模型為基礎進行相關的統(tǒng)計推斷,包括對兩個組生存時間中位數(shù)之差的點估計、區(qū)間估計和對于兩個組療效的假設檢驗以及相應樣本量的確定等問題。(3)通過數(shù)值模擬方法,將新模型與忽略換組的意向治療分析法(intentionto-treat analysis,ITT)和忽略延滯效應的保秩失效時間結(jié)構模型(rank preserving structural failure time model,RPSFTM)進行對比,檢驗新模型在實際應用中的表現(xiàn)。結(jié)果表明,現(xiàn)有研究方法由于沒有考慮換組病人的延滯效應,導致對主效應的估計產(chǎn)生了偏差。病人的換組率越高,延滯期越長,這個偏差也就越大。相反,在考慮延滯效應并對其進行建模的基礎上,本文提出的新模型卻可以準確地對試驗方案的療效進行估計。因此,在病人換組的情況下,本文所提出的新模型可以為臨床試驗管理者提供一個有力的數(shù)據(jù)分析工具。
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第 2 章 模型構建及參數(shù)估計1( / ) ( / ) exp{ ( / ) }k kk e t e t e ( ) 1 exp{ ( / ) } 1 exp{ ( / ) }k kF e t e t t e 容易看出，試驗組患者的生存時間也服從一個威布爾分度參數(shù)為 e 。

圖 2.2 病人換組示例圖（二） 2.2 所示，表示患者在時間4,iS 處從試驗組轉(zhuǎn)換到控制組到控制組時，我們將~4,4,iiS S看做試驗組的治療療效逐漸漸起效的過程。所以可在模型的基礎上加入這一過程即~4,i S，則有4,~~4,4,4,4,~ ~4, 4,4, 4,( )iiiiiS SSS Si ii iST S e T S e dS ~~4,4,4,4, 4,( ) ( 1)iiii iS SS e T S e ~~ ~4,4,4,4,4, 4,( ( 1))iiiii iS ST S e T S e
【學位授予單位】：云南財經(jīng)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R195.1

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