【摘要】：平行組臨床試驗(yàn)被廣泛的用于將一種新的治療方案與現(xiàn)有方案進(jìn)行對(duì)比,來(lái)確定其治療效果、安全性等。在試驗(yàn)過(guò)程中,如果部分患者對(duì)原治療方案不敏感導(dǎo)致病情惡化,或者出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用,那么基于人道的考慮,試驗(yàn)管理者通常會(huì)允許患者由一種治療方案轉(zhuǎn)換到另外一種治療方案,這種情況被稱(chēng)為病人換組(treatment switching)。病人換組對(duì)現(xiàn)有的統(tǒng)計(jì)理論方法提出了挑戰(zhàn),也給臨床試驗(yàn)的實(shí)際數(shù)據(jù)分析帶來(lái)了困難。因?yàn)閷?shí)施一個(gè)臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo),是在所有病人都按照預(yù)先設(shè)計(jì)的方案完成試驗(yàn)的情況下,對(duì)試驗(yàn)組的療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。即使部分病人在試驗(yàn)中途切換到了其它組別,試驗(yàn)管理者通過(guò)所設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)所要解決的最主要的問(wèn)題仍然是:在沒(méi)有病人換組的情況下,相對(duì)于對(duì)照組而言,試驗(yàn)組治療方案的效果會(huì)如何。研究者們提出了多種模型和方法來(lái)對(duì)換組情況下臨床試驗(yàn)的壽命數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。然而,現(xiàn)有研究方法都沒(méi)有考慮換組病人的延滯效應(yīng)(carry-over effect)。從藥物代謝的角度考慮,當(dāng)一個(gè)病人換組之后,他/她所接受的前一種方案的治療效果并不會(huì)立即消失,而是逐漸減弱;同樣的,后一種治療方案也應(yīng)該是慢慢起效的。通常來(lái)說(shuō),這個(gè)延滯效應(yīng)的大小并不是試驗(yàn)管理者感興趣的問(wèn)題(臨床試驗(yàn)的主要目標(biāo)是估計(jì)試驗(yàn)方案的主效應(yīng)),但忽略它卻會(huì)給主效應(yīng)的估計(jì)帶來(lái)偏差。在考慮到換組病人的延滯效應(yīng)并通過(guò)統(tǒng)計(jì)模型對(duì)其進(jìn)行描述的基礎(chǔ)上,本文對(duì)病人換組情況下平行組設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)壽命數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的統(tǒng)計(jì)推斷。主要研究?jī)?nèi)容包括:(1)對(duì)生存時(shí)間模型進(jìn)行拓展,加入換組病人的延滯效應(yīng)。采用參數(shù)模型描述病人的壽命分布,通過(guò)理論推導(dǎo)得到模型中各參數(shù)(包括衡量試驗(yàn)方案療效的參數(shù))的極大似然估計(jì)。(2)以新模型為基礎(chǔ)進(jìn)行相關(guān)的統(tǒng)計(jì)推斷,包括對(duì)兩個(gè)組生存時(shí)間中位數(shù)之差的點(diǎn)估計(jì)、區(qū)間估計(jì)和對(duì)于兩個(gè)組療效的假設(shè)檢驗(yàn)以及相應(yīng)樣本量的確定等問(wèn)題。(3)通過(guò)數(shù)值模擬方法,將新模型與忽略換組的意向治療分析法(intentionto-treat analysis,ITT)和忽略延滯效應(yīng)的保秩失效時(shí)間結(jié)構(gòu)模型(rank preserving structural failure time model,RPSFTM)進(jìn)行對(duì)比,檢驗(yàn)新模型在實(shí)際應(yīng)用中的表現(xiàn)。結(jié)果表明,現(xiàn)有研究方法由于沒(méi)有考慮換組病人的延滯效應(yīng),導(dǎo)致對(duì)主效應(yīng)的估計(jì)產(chǎn)生了偏差。病人的換組率越高,延滯期越長(zhǎng),這個(gè)偏差也就越大。相反,在考慮延滯效應(yīng)并對(duì)其進(jìn)行建模的基礎(chǔ)上,本文提出的新模型卻可以準(zhǔn)確地對(duì)試驗(yàn)方案的療效進(jìn)行估計(jì)。因此,在病人換組的情況下,本文所提出的新模型可以為臨床試驗(yàn)管理者提供一個(gè)有力的數(shù)據(jù)分析工具。
【圖文】：

第 2 章 模型構(gòu)建及參數(shù)估計(jì)1( / ) ( / ) exp{ ( / ) }k kk e t e t e ( ) 1 exp{ ( / ) } 1 exp{ ( / ) }k kF e t e t t e 容易看出，試驗(yàn)組患者的生存時(shí)間也服從一個(gè)威布爾分度參數(shù)為 e 。

圖 2.2 病人換組示例圖（二） 2.2 所示，表示患者在時(shí)間4,iS 處從試驗(yàn)組轉(zhuǎn)換到控制組到控制組時(shí)，我們將~4,4,iiS S看做試驗(yàn)組的治療療效逐漸漸起效的過(guò)程。所以可在模型的基礎(chǔ)上加入這一過(guò)程即~4,i S，則有4,~~4,4,4,4,~ ~4, 4,4, 4,( )iiiiiS SSS Si ii iST S e T S e dS ~~4,4,4,4, 4,( ) ( 1)iiii iS SS e T S e ~~ ~4,4,4,4,4, 4,( ( 1))iiiii iS ST S e T S e
【學(xué)位授予單位】：云南財(cái)經(jīng)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R195.1

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