本文關(guān)鍵詞：基于HCN離子通道的長效局麻藥的設(shè)計、合成和評價，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：以臨床用HCN離子通道非選擇性抑制劑伊伐布雷定及其同系物西洛雷定、MEL57A、伊伐布雷定、扎替雷定和EC18為研究對象,提取出可能的藥效基團(tuán)七元氮雜環(huán),以局麻藥利多卡因和布比卡因結(jié)構(gòu)單元替代其中的苯胺結(jié)構(gòu)片段,以期構(gòu)建即保留HCN離子通道抑制效果,又保留局部麻醉藥的麻醉作用的化合物。同時為了兼顧MEL57A分子中連接片斷雙鍵結(jié)構(gòu)所展示出來的選擇性,本論文亦分別采用了丁烷和順-2-丁烯為連接部分,共設(shè)計合成了4個目標(biāo)化合物。本論文同時合成了羅哌卡因的一對對映異構(gòu)體和羅哌卡因外消旋體,并通過手性色譜鑒定其光學(xué)純度,以用于研究羅哌卡因的一對對映異構(gòu)體對HCN離子通道選擇性差異。在異氟烷氣體麻醉條件下,對小鼠乆窩注射目標(biāo)化合物1(37mM),化合物2(37mM),化合物3(15mM),進(jìn)行坐骨神經(jīng)麻醉,,記錄針刺疼痛抑制持續(xù)時間,以研究目標(biāo)化合物局部麻醉作用效果。結(jié)果顯示化合物1的局部麻醉持續(xù)時間為39.4(34.6~44.1)min,化合物2的局部麻醉持續(xù)時間為47.3(39.0~55.5)min,化合物3的局部麻醉持續(xù)時間為23.5(3.6~43.4)min,利多卡因在相同給藥摩爾濃度下,局部麻醉持續(xù)時間為6.7(4.0~9.5)min。通過質(zhì)粒pcDNA3.0-HCN1、pcDNA3.0-HCN2和pcDNA3.0-GFP轉(zhuǎn)化大腸桿菌DH5α,以小量質(zhì)粒提取試劑盒提取質(zhì)粒,微量分光光度計測定濃度,以雙酶切鑒定質(zhì)粒。采用脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染法,將確認(rèn)的pcDNA3.0-HCN1和pcDNA3.0-GFP質(zhì)粒、pcDNA3.0-HCN2和pcDNA3.0-GFP質(zhì)粒分別共轉(zhuǎn)染進(jìn)入HEK293細(xì)胞中,構(gòu)建HCN1型及HCN2型離子通道的真核細(xì)胞表達(dá)模型。通過膜片鉗記錄電流,驗證離子通道的活性。本文以單分子、雙靶點的藥物設(shè)計思路,將HCN離子通道抑制劑的活性結(jié)構(gòu)片段和局麻藥分子通過碳鏈連接起來,設(shè)計合成4個目標(biāo)化合物,整體動物的初步活性實驗顯示化合物1-3具有較好的局麻效果。本文亦建立HCN離子通道的體外細(xì)胞模型,為下一步進(jìn)行目標(biāo)化合物體外HCN離子通道抑制作用的研究打下了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：HCN離子通道 HCN離子通道抑制劑 局部麻醉藥 利多卡因 藥物設(shè)計
【學(xué)位授予單位】：電子科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第一章 緒論10-22
• 1.1 研究背景及意義10-11
• 1.2 HCN離子通道家族研究進(jìn)展11-13
• 1.2.1 HCN離子通道的分類及結(jié)構(gòu)特點11-12
• 1.2.2 HCN離子通道在人體內(nèi)的分布12-13
• 1.3 HCN離子通道的生理功能的調(diào)節(jié)13-14
• 1.4 HCN離子通道異常與人類相關(guān)疾病14-16
• 1.5 HCN離子通道作為藥物靶點16-19
• 1.6 新型HCN離子通道選擇性抑制劑研究的方向及面臨的挑戰(zhàn)19-20
• 1.7 本論文研究主要內(nèi)容20-22
• 第二章 化合物的設(shè)計及合成22-36
• 2.1 化合物設(shè)計22-24
• 2.2 儀器24
• 2.3 試劑24-25
• 2.4 化合物的合成路線25-27
• 2.4.1 化合物（1）的合成路線25
• 2.4.2 化合物（2）的合成路線25-26
• 2.4.3 化合物（3）的合成路線26
• 2.4.4 化合物（4）的合成路線26-27
• 2.5 設(shè)計藥物的合成27-31
• 2.5.1 目標(biāo)化合物1的合成27-28
• 2.5.2 目標(biāo)化合物2的合成28-29
• 2.5.3 目標(biāo)化合物3的合成29-30
• 2.5.4 目標(biāo)化合物4的合成30-31
• 2.6 羅哌卡因?qū)τ钞悩?gòu)體的合成31-34
• 2.6.1 羅哌卡因?qū)τ钞悩?gòu)體的合成路線31-32
• 2.6.2 羅哌卡因消旋體的合成路線32
• 2.6.3 手性羅哌卡因的合成過程32-34
• 2.7 R-型及S-型羅哌卡因手性分析34-35
• 2.8 本章小結(jié)35-36
• 第三章 目標(biāo)化合物活性評價36-46
• 3.1 目標(biāo)化合物動物水平效果初探36-37
• 3.1.1 試劑36
• 3.1.2 儀器36
• 3.1.3 實驗方法36-37
• 3.1.4 實驗結(jié)果37
• 3.2 HCN離子通道選擇性抑制劑體外評價體系構(gòu)建37-45
• 3.2.1 試劑38
• 3.2.2 儀器38
• 3.2.3 實驗試劑配置38-39
• 3.2.4 步驟及方法39-42
• 3.4.4.1 質(zhì)粒擴(kuò)增39-40
• 3.2.4.2 細(xì)胞評價模型構(gòu)建及電生理驗證40-42
• 3.2.5 實驗結(jié)果42-45
• 3.2.5.1 質(zhì)粒的擴(kuò)增42-44
• 3.2.5.2 細(xì)胞評價模型構(gòu)建及電生理驗證44-45
• 3.3 本章小結(jié)45-46
• 第四章 結(jié)果與展望46-47
• 致謝47-48
• 參考文獻(xiàn)48-56
• 附錄56-67
• 相關(guān)研究成果67-68

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本文編號：462502