發(fā)布時(shí)間：2017-06-18 13:24

  本文關(guān)鍵詞：取代吡咯烷-2-甲腈衍生物的合成、分子對(duì)接及虛擬類(lèi)藥性評(píng)估，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的糖尿病是一種多病因引起的代謝紊亂性疾病,嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康。胰高血糖素樣肽-1是一種可以通過(guò)多途徑控制2型糖尿病患者血糖濃度的多肽類(lèi)腸促胰島素。然而內(nèi)源或外源性的胰高血糖素樣肽-1在體內(nèi)會(huì)被二肽基肽酶-4迅速降解并失去生物活性。根據(jù)上述生理效應(yīng),本研究以二肽基肽酶-4為靶點(diǎn),從已知二肽基肽酶-4抑制劑的構(gòu)效關(guān)系出發(fā),設(shè)計(jì)、合成一系列新型吡咯烷-2-甲腈衍生物,尋找化學(xué)穩(wěn)定性更強(qiáng)、活性較高的二肽基肽酶-4抑制劑。方法吡咯烷-2-甲腈衍生物是一類(lèi)具有開(kāi)發(fā)潛力的二肽基肽酶-4抑制劑,但存在化學(xué)穩(wěn)定性不足的缺陷。為了增加抑制劑的化學(xué)穩(wěn)定性,本文利用基于片段的藥物設(shè)計(jì)方法,通過(guò)片斷生長(zhǎng)法,在α-氨基�；杌量┩榻Y(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)延伸,連接上二取代甲基片斷,生成新的(S)-1-[[2-(二取代甲基)氨基]乙�；鵠吡咯烷-2-甲腈衍生物。并以LAF-237為參比分子,運(yùn)用分子對(duì)接軟件和類(lèi)藥性在線分析,對(duì)所合成化合物進(jìn)行分子對(duì)接研究和虛擬類(lèi)藥性評(píng)估。結(jié)果設(shè)計(jì)并合成20個(gè)(S)-1-[[2-(二取代甲基)氨基]乙�；鵠吡咯烷-2-甲腈衍生物,它們均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS進(jìn)行表征。分子對(duì)接研究結(jié)果表明,目標(biāo)化合物與二肽基肽酶-4的結(jié)合能力強(qiáng)于參比分子或與參比分子相平行。經(jīng)對(duì)目標(biāo)化合物與二肽基肽酶-4的作用模式進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn),目標(biāo)化合物分子中的氰基吡咯烷部分和二取代甲胺片段分別填充在靶酶蛋白活性位點(diǎn)的S1和S2口袋中,并且結(jié)構(gòu)中的氰基、質(zhì)子胺及羰基可與活性位點(diǎn)的氨基酸殘基形成氫鍵相互作用。類(lèi)藥性評(píng)估結(jié)果表明,目標(biāo)化合物的脂水分布系數(shù)、分子量、氫鍵供體、氫鍵受體、可旋轉(zhuǎn)鍵、分子體積等各項(xiàng)性質(zhì)均在類(lèi)藥性原則范疇內(nèi)。經(jīng)虛擬評(píng)估,預(yù)測(cè)目標(biāo)化合物可能具有較好的口服吸收生物利用率。結(jié)論(S)-1-[[2-(二取代甲基)氨基]乙�；鵠吡咯烷-2-甲腈衍生物與二肽基肽酶-4具有較優(yōu)的結(jié)合能力,具有潛在的二肽基肽酶-4抑制活性。并且,目標(biāo)化合物的物理化學(xué)性質(zhì)均在類(lèi)藥性的范疇內(nèi),具有較好的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的潛力。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病 二肽基肽酶-4抑制劑 分子對(duì)接 類(lèi)藥性
【學(xué)位授予單位】：廣東藥學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-8
• 第一章 前言8-21
• 1.1 胰高血糖素樣肽-19-10
• 1.2 二肽基肽酶-4 的結(jié)構(gòu)與功能10-11
• 1.3 DPP-4 抑制劑11-20
• 1.3.1 DPP-4抑制劑的作用機(jī)制與分類(lèi)11-12
• 1.3.2 氰基吡咯烷類(lèi)DPP-4抑制劑的研究進(jìn)展12-20
• 1.4 展望20-21
• 第二章 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)及其合成路線21-30
• 2.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)21-27
• 2.2 目標(biāo)化合物的合成路線設(shè)計(jì)27-30
• 第三章 結(jié)果與討論30-42
• 3.1 化學(xué)部分30-34
• 3.1.1 目標(biāo)化合物的合成30-32
• 3.1.2 目標(biāo)化合物的波譜解析32-34
• 3.2 分子對(duì)接部分34-38
• 3.2.1 目標(biāo)化合物與靶酶DPP-4 的分子對(duì)接35-38
• 3.2.2 討論38
• 3.3 虛擬類(lèi)藥性評(píng)估部分38-42
• 3.3.1 目標(biāo)化合物的ADME評(píng)估39-41
• 3.3.2 目標(biāo)化合物的的毒性評(píng)估41
• 3.3.3 討論41-42
• 第四章 結(jié)論42-43
• 第五章 實(shí)驗(yàn)部分43-62
• 5.1 化學(xué)部分43-60
• 5.1.1 主要原料與試劑43
• 5.1.2 主要儀器設(shè)備43-44
• 5.1.3 目標(biāo)化合物的制備44-60
• 5.2 分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)60-61
• 5.3 目標(biāo)化合物的虛擬類(lèi)藥性評(píng)估61-62
• 參考文獻(xiàn)62-71
• 致謝71-72
• 發(fā)表論文和參加科研情況說(shuō)明72-73
• 附圖73-94

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 郝群;蔡正艷;周偉澄;;二肽基肽酶-4抑制劑構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展[J];世界臨床藥物;2009年08期

2 郭宗儒;;藥物分子設(shè)計(jì)的策略:論藥效團(tuán)和骨架遷越[J];中國(guó)藥物化學(xué)雜志;2008年02期

  本文關(guān)鍵詞：取代吡咯烷-2-甲腈衍生物的合成、分子對(duì)接及虛擬類(lèi)藥性評(píng)估，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：459494