流感病毒(Influenza virus,IFV)的爆發(fā)給人類的健康和生命造成了嚴(yán)重危害,時(shí)常出現(xiàn)的致病性禽流感病毒(Avian influenza virus,AIV)感染同樣會(huì)給人類帶來致命性威脅,給世界各國(guó)帶來極大的恐慌。在流感病毒的生命周期中,神經(jīng)氨酸酶(Neuraminidase,NA)負(fù)責(zé)催化水解宿主細(xì)胞表面唾液酸與流感病毒血凝素(Hemagglutinin,HA)之間的糖苷鍵,使成熟的病毒從被感染的細(xì)胞表面釋放出來從而繼續(xù)感染其它細(xì)胞。另外,NA裂解完子代病毒粒子的HA與宿主細(xì)胞之間連接的唾液酸殘基后還要行使另外兩種重要功能:①阻止子代病毒粒子從宿主細(xì)胞釋放后發(fā)生凝聚;②裂解呼吸道黏膜中的唾液酸,從而阻止子代病毒顆粒滅活,加速流感病毒在呼吸道中的傳播,因此,NA是抗流感病毒藥物設(shè)計(jì)的理想靶點(diǎn)。環(huán)己烯類NA抑制劑(Neuraminidase inhibitors,NAIs)磷酸奧司他韋具有高效、低毒、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn),是目前唯一的口服NAI。但是由于流感病毒固有的高變異性,快速出現(xiàn)的耐藥株(如N1-H274Y和N2-E119V突變株)嚴(yán)重削弱了該藥物的防治作用。目前,抗流感...

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

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中文摘要
ABSTRACT
符號(hào)說明
第一章 緒論
    第一節(jié) 流感的流行性
    第二節(jié) 流感病毒的結(jié)構(gòu)特征及其分類
        1 流感病毒的結(jié)構(gòu)特征
        2 流感病毒的分類、分型及命名
    第三節(jié) 流感病毒的生命周期與突變機(jī)制
        1 流感病毒的生命周期
        2 流感病毒的突變機(jī)制
    第四節(jié) 流感的預(yù)防與治療
        1 流感的臨床表現(xiàn)和診斷
        2 流感的疫苗預(yù)防及其問題
        3 小分子抗流感病毒藥物
            3.1 M2離子通道阻滯劑
            3.2 神經(jīng)氨酸酶抑制劑
            3.3 以聚合酶為靶點(diǎn)的流感病毒抑制劑
            3.4 廣譜抗病毒藥物
    第五節(jié) 流感病毒神經(jīng)氨酸酶的特點(diǎn)及功能
        1 神經(jīng)氨酸酶的結(jié)構(gòu)特征
        2 神經(jīng)氨酸酶的生物學(xué)功能
        3 流感病毒神經(jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn)及其抑制劑的設(shè)計(jì)
    第六節(jié) 流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的研究進(jìn)展
        1 上市流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的發(fā)展歷程
        2 新型神經(jīng)氨酸酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化策略
            2.1 對(duì)上市藥物的外周取代基修飾
            2.2 生物電子等排和骨架躍遷策略
            2.3 多位點(diǎn)策略
            2.4 多價(jià)態(tài)結(jié)合策略
            2.5 多靶點(diǎn)策略
            2.6 共價(jià)結(jié)合策略
            2.7 前藥策略
            2.8 天然產(chǎn)物及化合物庫(kù)的高通量篩選
        3 神經(jīng)氨酸酶抑制劑的耐藥性問題
    第六節(jié) 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第二章 靶向于GROUP-1和-2 NAS催化中心與150-CAVITY的雙位點(diǎn)結(jié)合型奧司他韋衍生物的設(shè)計(jì)、合成與活性研究
    第一節(jié) 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)
    第二節(jié) 目標(biāo)化合物的合成
        1 儀器與試劑
        2 目標(biāo)化合物的合成路線與步驟
            2.1 目標(biāo)化合物的合成路線
            2.2 目標(biāo)化合物的合成步驟
        3 合成實(shí)驗(yàn)討論
        4 主要中間體及目標(biāo)化合物的編號(hào)和結(jié)構(gòu)
    第三節(jié) 目標(biāo)化合物的體外活性評(píng)價(jià)結(jié)果與討論
        1 目標(biāo)化合物NA抑制實(shí)驗(yàn)(酶水平)
            1.1 測(cè)試原理
            1.2 主要儀器和耗材
            1.3 主要材料和試劑
            1.4 測(cè)試溶液的配制
            1.5 測(cè)試方法
            1.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        2 目標(biāo)化合物抗流感病毒的活性篩選實(shí)驗(yàn)(細(xì)胞水平)
            2.1 測(cè)試原理
            2.2 主要儀器和耗材
            2.3 主要材料和試劑
            2.4 化合物溶液的配制和細(xì)胞保存方法
            2.5 測(cè)試方法
            2.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
    第四節(jié) 無特定病原體(SPF)雞胚胎內(nèi)的抗流感病毒活性
        1 主要儀器和耗材
        2 主要材料和試劑
        3 化合物溶液的配制
        4 測(cè)試方法
        5 活性結(jié)果分析
    第五節(jié) 分子動(dòng)力學(xué)模擬(MDS)研究
        1 配體和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的制備
        2 配體結(jié)合構(gòu)象的生成
        3 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        4 分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果討論
    第六節(jié) 活性化合物的臨床前初步成藥性評(píng)價(jià)
        1 人肝微粒體(HLM)中的代謝穩(wěn)定性與人血漿中的穩(wěn)定性研究
        2 急性毒性研究
            2.1 動(dòng)物準(zhǔn)備
            2.2 材料和方法
            2.3 結(jié)果和討論
        3 化合物I-2b和I-3b的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究
            3.1 給藥與血樣采集
            3.2 結(jié)果和討論
    第七節(jié) 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第三章 基于結(jié)構(gòu)優(yōu)化的GROUP-1 NAS選擇性和抗N1-H274Y耐藥性?shī)W司他韋衍生物的設(shè)計(jì)、合成與活性研究
    第一節(jié) 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)
    第二節(jié) 目標(biāo)化合物的合成
        1 儀器與試劑
        2 目標(biāo)化合物的合成路線與步驟
            2.1 目標(biāo)化合物的合成路線
            2.2 目標(biāo)化合物的合成步驟
        3 合成實(shí)驗(yàn)討論
        4 主要中間體及目標(biāo)化合物的編號(hào)和結(jié)構(gòu)
    第三節(jié) 目標(biāo)化合物的體外活性評(píng)價(jià)結(jié)果與討論
        1 目標(biāo)化合物抗流感病毒的活性篩選實(shí)驗(yàn)(細(xì)胞水平)
            1.1 測(cè)試原理
            1.2 主要儀器和耗材
            1.3 主要材料和試劑
            1.4 化合物溶液的配制和細(xì)胞保存方法
            1.5 測(cè)試方法
            1.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        2 目標(biāo)化合物NA抑制實(shí)驗(yàn)(酶水平)
            2.1 測(cè)試原理
            2.2 主要儀器和耗材
            2.3 主要材料和試劑
            2.4 測(cè)試溶液的配制
            2.5 測(cè)試方法
            2.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
    第四節(jié) 無特定病原體(SPF)雞胚胎內(nèi)的抗流感病毒活性
        1 主要儀器和耗材
        2 主要材料和試劑
        3 化合物溶液的配制
        4 測(cè)試方法
        5 活性結(jié)果分析
    第五節(jié) 分子動(dòng)力學(xué)模擬研究
        1 配體和蛋白結(jié)構(gòu)的制備
        2 配體結(jié)合構(gòu)象的生成
        3 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        4 MM-GBSA計(jì)算
        5 分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果討論
    第六節(jié) 活性化合物的臨床前初步成藥性評(píng)價(jià)
        1 人血漿與人肝微粒體(HLM)中的代謝穩(wěn)定性研究
        2 急性毒性研究
            2.1 動(dòng)物準(zhǔn)備
            2.2 材料和方法
            2.3 結(jié)果和討論
        3 化合物Ⅱ-14h和Ⅱ-15h的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究
            3.1 給藥與血樣采集
            3.2 結(jié)果和討論
    第七節(jié) 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第四章 其它靶向于GROUP-1 NAS催化中心和150-CAVITY的雙位點(diǎn)結(jié)合型(GROUP-1 NAS選擇性)奧司他韋衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其活性研究
    第一節(jié) 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)
    第二節(jié) 目標(biāo)化合物的合成
        1 儀器與試劑
        2 目標(biāo)化合物的合成路線與步驟
            2.1 目標(biāo)化合物的合成路線
            2.2 目標(biāo)化合物的合成步驟
        3 合成實(shí)驗(yàn)討論
        4 主要中間體及目標(biāo)化合物的編號(hào)和結(jié)構(gòu)
    第三節(jié) 目標(biāo)化合物的體外活性評(píng)價(jià)結(jié)果與討論
        1 目標(biāo)化合物抗流感病毒的活性篩選實(shí)驗(yàn)(細(xì)胞水平)
            1.1 測(cè)試原理
            1.2 主要儀器和耗材
            1.3 主要材料和試劑
            1.4 化合物溶液的配制和細(xì)胞保存方法
            1.5 測(cè)試方法
            1.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        2 目標(biāo)化合物NA抑制實(shí)驗(yàn)(酶水平)
            2.1 測(cè)試原理
            2.2 主要儀器和耗材
            2.3 主要材料和試劑
            2.4 測(cè)試溶液的配制
            2.5 測(cè)試方法
            2.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
    第四節(jié) 目標(biāo)化合物的分子對(duì)接研究
    第五節(jié) 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第五章 靶向于NAS催化中心、150-CAVITY和430-CAVITY的三位點(diǎn)結(jié)合型奧司他韋衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其活性研究
    第一節(jié) 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)
    第二節(jié) 目標(biāo)化合物的合成
        1 儀器與試劑
        2 目標(biāo)化合物的合成路線與步驟
            2.1 目標(biāo)化合物的合成路線
            2.2 目標(biāo)化合物的合成步驟
        3 合成實(shí)驗(yàn)討論
        4 主要中間體及目標(biāo)化合物的編號(hào)和結(jié)構(gòu)
    第三節(jié) 目標(biāo)化合物的體外活性評(píng)價(jià)結(jié)果與討論
        1 目標(biāo)化合物NA抑制實(shí)驗(yàn)(酶水平)
            1.1 測(cè)試原理
            1.2 主要儀器和耗材
            1.3 主要材料和試劑
            1.4 測(cè)試溶液的配制
            1.5 測(cè)試方法
            1.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        2 目標(biāo)化合物抗流感病毒的活性篩選實(shí)驗(yàn)(細(xì)胞水平)
            2.1 測(cè)試原理
            2.2 主要儀器和耗材
            2.3 主要材料和試劑
            2.4 化合物溶液的配制和細(xì)胞保存方法
            2.5 測(cè)試方法
            2.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
    第四節(jié) 目標(biāo)化合物的分子對(duì)接研究
    第五節(jié) 化合物IV-11E的小鼠急性毒性研究
        1 動(dòng)物準(zhǔn)備
        2 材料和方法
        3 結(jié)果和討論
    第六節(jié) 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第六章 總結(jié)與展望
    第一節(jié) 總結(jié)
        一 基于NAs催化中心和150-cavity結(jié)構(gòu)的新型雙位點(diǎn)結(jié)合型奧司他韋衍生物的發(fā)現(xiàn)
        二 基于NAs催化中心、150-cavity和430-cavity結(jié)構(gòu)的新型多位點(diǎn)結(jié)合型奧司他韋衍生物的發(fā)現(xiàn)
        三 本論文創(chuàng)新點(diǎn)和標(biāo)志性成果
        四 本論文不足之處
    第二節(jié) 展望
        一 對(duì)本課題進(jìn)一步的研究思路
        二 抗流感病毒藥物的研究方向和發(fā)展趨勢(shì)
    參考文獻(xiàn)
致謝
攻讀博士研究生期間科研及獎(jiǎng)勵(lì)情況
附錄
學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表



本文編號(hào)：4036735