背景:痛風(fēng)是一種常見的晶體性關(guān)節(jié)炎癥,其特征是血尿濃度的持續(xù)高水平導(dǎo)致尿酸單鹽結(jié)晶（MSU）沉積于關(guān)節(jié)部位從而誘發(fā)其急性發(fā)作。降尿酸治療和抗炎治療雙管齊下被認(rèn)為是痛風(fēng)治療的理想策略,但目前還缺乏理想藥物。尿酸生成限速酶黃嘌呤氧化酶（XOD）及固有免疫受體NOD樣受體蛋白3（NLRP3）和Toll樣受體蛋白4（TLR4）被認(rèn)為是痛風(fēng)治療的潛在靶點(diǎn),但具有XOD、NLRP3和TLR4多重抑制活性的先導(dǎo)化合物或藥物仍然是空白。目的:本文擬以脫氧安息香化合物骨架為基礎(chǔ)合成一系列脫氧安息香類衍生物,從中篩選出具有XOD、NLRP3和TLR4抑制活性的兼具降尿酸和抗炎作用的先導(dǎo)化合物。隨后建立體內(nèi)外模型,對(duì)篩選得到的先導(dǎo)化合物緩解高尿酸血癥和急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的分子機(jī)制進(jìn)行深入探討。方法:（1）脫氧安息香化合物骨架為基礎(chǔ),結(jié)合輔以計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì),合成了一系列新型脫氧安息香胺類衍生物,XOD酶體系篩選、THP-1細(xì)胞模型和HEK-Blue^TM-hTLR4細(xì)胞模型對(duì)合成的化合物進(jìn)行篩選,得到同時(shí)具有XOD、NLRP3和TLR4抑制活性的先導(dǎo)化合物;（2）通過(guò)分子對(duì)接確證先導(dǎo)化合物與靶...

【文章頁(yè)數(shù)】：78 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖2-1CBED的純度測(cè)定2.實(shí)驗(yàn)方法2.1分子對(duì)接為了探索抑制劑和蛋白活性位點(diǎn)的可能相互作用方式，基于XOD的蛋白晶體結(jié)構(gòu)（1N5X.pdb）、NLRP3同源構(gòu)建模型和TLR晶體結(jié)構(gòu)，進(jìn)行CBED與XOD、NLRP3和TLR4的分子對(duì)接計(jì)算機(jī)模擬。....

28圖2-2CBED與XOD、NLRP3、TLR4的分子對(duì)接3.2CBED在體外有效抑制XOD的活性如圖2-3所示，當(dāng)20nMXOD與不斷增加濃度的別嘌呤醇或CBED混合時(shí)，

NormalVehicle51020100300600###MSU******CBEDColchicine***(mg/kg)NTF-levelsinysnoviumtisusesofrats(pg/gwetitssue)3-3CBED和秋水仙堿對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大....

圖3-6CBED和秋水仙堿對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織中NLRP3和ASC共定位的影響3.6CBED抑制MSU關(guān)節(jié)腔注射導(dǎo)致的大鼠滑膜組織TLR4信號(hào)通路的激活如圖3-7所示，MSU關(guān)節(jié)腔注射造成大鼠滑膜組織中TLR4信號(hào)通路關(guān)鍵分子的蛋白表....

本文編號(hào)：4010433