艾滋病嚴重威脅著人類的健康與生命,主要病原體為HIV-1。目前已有30個抗HIV-1化學實體藥物獲U.S.FDA批準上市,高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)的應用大大降低艾滋病的發(fā)病率和死亡率,然而該療法的長期應用對病人造成了嚴重毒副作用及耐藥性問題。因此,亟需開發(fā)高效、低毒、抗耐藥或具有新靶點、新機制的新型抗HIV-1藥物。HIV-1整合酶(Integrase,IN)是HIV-1生命周期中的必需酶,催化逆轉(zhuǎn)錄得到的病毒DNA整合進入宿主細胞DNA中。目前有四種HIV-1整合酶抑制劑經(jīng)U.S.FDA批準上市,然而由于耐藥株的相繼出現(xiàn),該類藥物的療效顯著降低,研發(fā)新型高效且抗耐藥整合酶抑制劑成為目前抗HIV-1藥物研究的熱點。HIV-1 RNase H在HIV-1逆轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮重要作用,是抗HIV-1藥物設計中非常有前景的新靶標。盡管發(fā)現(xiàn)了多種RNase H活性位點抑制劑,但其大多數(shù)存在抗病毒活性差、細胞毒性大等缺點,目前尚無該類抑制劑進入臨床應用,因此迫切需要開發(fā)高特異性、具有細胞活性的新型HIV-1 RNase H抑制劑。HIV-1整合酶與RNase H作為金屬蛋白(Metallop...

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．２?ＨＩＶ－１空間結(jié)構(gòu)示意圖［１２］??ＨＩＶ－１的生命周期可分為吸附和融合、逆轉(zhuǎn)錄和整合、轉(zhuǎn)錄和翻譯、裝配和??成熟四個階段（圖１．３）?［｜３＿１７］。??吸附和融合：ＨＩＶ－１病毒侵入宿主體內(nèi)后，首先依賴其包膜上的糖蛋白??ｇＰ１２０，與靶細胞表面的ＣＤ４分子特異性結(jié)....

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它是病毒生命周期中的必需酶［３２］。ＨＩＶ－１的整合過程主要包括３’端加??工（３’－ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）、核轉(zhuǎn)運、鏈轉(zhuǎn)移（ｓｔｒａｎｄｔｒａｎｓｆｅｒ）以及ＤＮＡ末端修補四個步??驟（圖１．５）。??１４??

?Ｂｉｃｔｅｇｒａｖｉｒ（ＢＩＣ）?；??圖１．７目前上市的整合酶抑制劑??目前在研的熱門ＩＮＳＴＩｓ抑制劑（圖１．８）主要有二酮酸類（１３－１５）、８－羥??基－１，６－萘啶類（１６－１７），萘啶酮類（１８）、７Ｖ－甲基嘧啶類（１９）、喹諾酮酸類（ＥＶＧ）、??嘧啶酮類（ＲＡＬ....

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