富含亮氨酸重復片段的激酶2(Leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2)能調(diào)節(jié)微管穩(wěn)定性,參與免疫細胞的成熟和炎癥反應(yīng),在突觸形態(tài)、細胞骨架的形成中起重要作用。LRRK2是一個含六個結(jié)構(gòu)域的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,它的多處氨基酸突變和帕金森病(Parkinson’s disease,PD)密切相關(guān),是常染色體顯性PD遺傳最常見的原因。特別是位于激酶結(jié)構(gòu)域中G2019S突變,會使其激酶活性升高3-4倍,導致多巴胺能神經(jīng)元損傷,大大增加PD的發(fā)病風險。而LRRK2激酶抑制劑可保護神經(jīng)元免受G2019S突變誘導的神經(jīng)變性,阻斷G2019S突變型LRRK2神經(jīng)元中增加的α-突觸核蛋白的聚集,抑制包涵體的形成,減緩疾病的進展。因此LRRK2被認為是一個新的非常有潛力的治療PD的靶點。目前G2019S突變對LRRK2激酶結(jié)構(gòu)的影響以及突變導致激酶持續(xù)激活的分子機制尚未明確。另外在研的LRRK2抑制劑普遍存在肝腎毒性大、選擇性差、不良反應(yīng)多等副作用,仍然沒有上市的LRRK2抑制劑。因此急需發(fā)現(xiàn)骨架新穎,對野生型和突變型都有抑制作用的LRRK2抑制劑。論文第一章總結(jié)了LRRK...

【文章頁數(shù)】：62 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖1-1LRRK2功能相關(guān)的多種信號傳導途徑，協(xié)調(diào)對紅框中報告的多種細胞活動的控制[2]

蘭州大學碩士學位論文LRRK2抑制劑的虛擬篩癬活性評價及分子模擬研究3疫系統(tǒng)內(nèi)，LRRK2可以參與免疫細胞的活化和成熟，參與調(diào)節(jié)炎性體組裝，LRRK2與炎性體蛋白NLRC4相互作用并將其關(guān)鍵殘基（Ser533）磷酸化，導致半胱天冬酶-1的活化，產(chǎn)生多種促炎劑。突變激活LRRK2促....

圖1-2LRRK2序列，結(jié)構(gòu)域，磷酸化位點，相互作用配偶體和細胞底物

蘭州大學碩士學位論文LRRK2抑制劑的虛擬篩癬活性評價及分子模擬研究5圖1-2LRRK2序列，結(jié)構(gòu)域，磷酸化位點，相互作用配偶體和細胞底物圖1-3LRRK2激酶結(jié)構(gòu)域及ATP結(jié)合位點其他的四個結(jié)構(gòu)域ARM[47]、ANK、LRR、WD40[30]是由重復結(jié)構(gòu)組成的結(jié)構(gòu)域，可介導蛋....

圖1-3LRRK2激酶結(jié)構(gòu)域及ATP結(jié)合位點其他的四個結(jié)構(gòu)域ARM[47]、ANK、LRR、WD40[30]是由重復結(jié)構(gòu)組成的結(jié)構(gòu)域，可介導蛋白質(zhì)相互作用，其中末端的結(jié)構(gòu)域形成七葉片螺旋槳

蘭州大學碩士學位論文LRRK2抑制劑的虛擬篩癬活性評價及分子模擬研究5圖1-2LRRK2序列，結(jié)構(gòu)域，磷酸化位點，相互作用配偶體和細胞底物圖1-3LRRK2激酶結(jié)構(gòu)域及ATP結(jié)合位點其他的四個結(jié)構(gòu)域ARM[47]、ANK、LRR、WD40[30]是由重復結(jié)構(gòu)組成的結(jié)構(gòu)域，可介導蛋....

圖1-4代表性LRRK2抑制劑結(jié)構(gòu)

蘭州大學碩士學位論文LRRK2抑制劑的虛擬篩癬活性評價及分子模擬研究9(Denali-therapeutics-announces,2018)。Denali公司的另一款LRRK2抑制劑DNL151目前也正在荷蘭進行劑量遞增的臨床I期試驗。此外，除了上述的ATP競爭性LRRK2抑制....

本文編號：3983975