富含亮氨酸重復(fù)片段的激酶2(Leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2)能調(diào)節(jié)微管穩(wěn)定性,參與免疫細(xì)胞的成熟和炎癥反應(yīng),在突觸形態(tài)、細(xì)胞骨架的形成中起重要作用。LRRK2是一個(gè)含六個(gè)結(jié)構(gòu)域的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,它的多處氨基酸突變和帕金森病(Parkinson’s disease,PD)密切相關(guān),是常染色體顯性PD遺傳最常見(jiàn)的原因。特別是位于激酶結(jié)構(gòu)域中G2019S突變,會(huì)使其激酶活性升高3-4倍,導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元損傷,大大增加PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而LRRK2激酶抑制劑可保護(hù)神經(jīng)元免受G2019S突變誘導(dǎo)的神經(jīng)變性,阻斷G2019S突變型LRRK2神經(jīng)元中增加的α-突觸核蛋白的聚集,抑制包涵體的形成,減緩疾病的進(jìn)展。因此LRRK2被認(rèn)為是一個(gè)新的非常有潛力的治療PD的靶點(diǎn)。目前G2019S突變對(duì)LRRK2激酶結(jié)構(gòu)的影響以及突變導(dǎo)致激酶持續(xù)激活的分子機(jī)制尚未明確。另外在研的LRRK2抑制劑普遍存在肝腎毒性大、選擇性差、不良反應(yīng)多等副作用,仍然沒(méi)有上市的LRRK2抑制劑。因此急需發(fā)現(xiàn)骨架新穎,對(duì)野生型和突變型都有抑制作用的LRRK2抑制劑。論文第一章總結(jié)了LRRK...

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖1-1LRRK2功能相關(guān)的多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，協(xié)調(diào)對(duì)紅框中報(bào)告的多種細(xì)胞活動(dòng)的控制[2]

蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文LRRK2抑制劑的虛擬篩癬活性評(píng)價(jià)及分子模擬研究3疫系統(tǒng)內(nèi)，LRRK2可以參與免疫細(xì)胞的活化和成熟，參與調(diào)節(jié)炎性體組裝，LRRK2與炎性體蛋白NLRC4相互作用并將其關(guān)鍵殘基（Ser533）磷酸化，導(dǎo)致半胱天冬酶-1的活化，產(chǎn)生多種促炎劑。突變激活LRRK2促....

圖1-2LRRK2序列，結(jié)構(gòu)域，磷酸化位點(diǎn)，相互作用配偶體和細(xì)胞底物

蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文LRRK2抑制劑的虛擬篩癬活性評(píng)價(jià)及分子模擬研究5圖1-2LRRK2序列，結(jié)構(gòu)域，磷酸化位點(diǎn)，相互作用配偶體和細(xì)胞底物圖1-3LRRK2激酶結(jié)構(gòu)域及ATP結(jié)合位點(diǎn)其他的四個(gè)結(jié)構(gòu)域ARM[47]、ANK、LRR、WD40[30]是由重復(fù)結(jié)構(gòu)組成的結(jié)構(gòu)域，可介導(dǎo)蛋....

圖1-3LRRK2激酶結(jié)構(gòu)域及ATP結(jié)合位點(diǎn)其他的四個(gè)結(jié)構(gòu)域ARM[47]、ANK、LRR、WD40[30]是由重復(fù)結(jié)構(gòu)組成的結(jié)構(gòu)域，可介導(dǎo)蛋白質(zhì)相互作用，其中末端的結(jié)構(gòu)域形成七葉片螺旋槳

蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文LRRK2抑制劑的虛擬篩癬活性評(píng)價(jià)及分子模擬研究5圖1-2LRRK2序列，結(jié)構(gòu)域，磷酸化位點(diǎn)，相互作用配偶體和細(xì)胞底物圖1-3LRRK2激酶結(jié)構(gòu)域及ATP結(jié)合位點(diǎn)其他的四個(gè)結(jié)構(gòu)域ARM[47]、ANK、LRR、WD40[30]是由重復(fù)結(jié)構(gòu)組成的結(jié)構(gòu)域，可介導(dǎo)蛋....

圖1-4代表性LRRK2抑制劑結(jié)構(gòu)

蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文LRRK2抑制劑的虛擬篩癬活性評(píng)價(jià)及分子模擬研究9(Denali-therapeutics-announces,2018)。Denali公司的另一款LRRK2抑制劑DNL151目前也正在荷蘭進(jìn)行劑量遞增的臨床I期試驗(yàn)。此外，除了上述的ATP競(jìng)爭(zhēng)性LRRK2抑制....

本文編號(hào)：3983975