本文關鍵詞：復方鹽酸替利定緩釋片的制備工藝與質(zhì)量控制方法研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：復方鹽酸替利定緩釋片是由鹽酸替利定和鹽酸納洛酮組成的復方麻醉鎮(zhèn)痛劑。鹽酸替利定是一種人工合成的阿片類麻醉止痛劑,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),可用于中重度急慢性疼痛;鹽酸納洛酮是阿片受體拮抗劑,對麻醉性鎮(zhèn)痛藥中毒有特異性的拮抗作用,在治療劑量下不影響替利定的鎮(zhèn)痛作用,但當成癮者過量口服或靜脈注射時納洛酮會產(chǎn)生藥理活性進一步導致戒斷綜合癥。本課題研究復方鹽酸替利定緩釋片制備工藝,并從外觀性狀、鑒別、含量、釋放度、含量均勻度、有關物質(zhì)等方面進行了質(zhì)量研究。第一部分復方鹽酸替利定緩釋片處方工藝研究目的:將鹽酸替利定和鹽酸納洛酮制成復方緩釋片劑,減少給藥次數(shù),納洛酮對阿片受體的拮抗作用,可以降低藥物濫用風險。方法:通過對參比制劑的研究,確定參比制劑為親水凝膠骨架片。依據(jù)原輔料相容性試驗結(jié)果,擬定基本處方。通過預實驗確定干燥條件和包衣條件。通過單因素試驗,改變輔料用量,優(yōu)選出因子范圍。通過Design Expert軟件設計采用的混料設計的試驗方案,以骨架材料羥丙甲纖維素HPMC用量(X1)和填充劑微晶纖維素MCC的用量(X2)為自變量,以p H1.2介質(zhì)中自制藥品和參比制劑在不同時間(15min、1h、4h、8h)的累積釋放度為因變量(Y1、Y2、Y3、Y4)分別建立多元回歸方程模型,并進行方差分析,利用模型優(yōu)選輔料用量,確定最佳處方。對比自制品和參比制劑在四種溶出介質(zhì)中釋放曲線驗證處方工藝。結(jié)果:原輔料相容性試驗,含輔料樣品雜質(zhì)與原料藥樣品雜質(zhì)沒有明顯區(qū)別,原輔料相容性好。自制品的釋放行為與參比樣品一致,f2值分別為87、85、84。包衣液濃度18%,包衣2h,片面光潔完整,重現(xiàn)性好。自制樣品與參比樣品在四種釋放介質(zhì)中的釋放行為基本一致。結(jié)論:所制得的片劑硬度適中,片面光潔,壓力范圍比較寬,容易控制,產(chǎn)品穩(wěn)定性較好,與原料藥比較,有關物質(zhì)沒有增加,制備方便,各輔料不干擾樣品的測定,片劑的脆碎度小,滿足片劑的生產(chǎn)要求,釋放度與參比制劑一致。按照確定后處方工藝進行了放大試驗,試驗表明,該處方工藝重現(xiàn)性較好,工藝穩(wěn)定可行,產(chǎn)品比較穩(wěn)定。第二部分復方鹽酸替利定緩釋片的質(zhì)量控制方法及穩(wěn)定性研究目的:建立復方鹽酸替利定緩釋片的有關物質(zhì)、釋放度、含量均勻度和含量測定方法,并進行本品的穩(wěn)定性考察。方法:本品的含量、有關物質(zhì)和含量均勻度檢測均采用反相高效液相色譜法。色譜條件:色譜柱為Xcharge C18 250mm×4.6mm,5μm;流動相:0.01mol/L碳酸銨溶液(用50%磷酸調(diào)節(jié)p H值至8.0)-乙腈(45:55);檢測波長:230nm;流速1.0ml/min;進樣體積10μl;柱溫30℃。本品通過對比供試品和對照品液相色譜保留時間進行鑒別。釋放度測定采用溶出度測定法第一法的裝置(《中國藥典》2010版二部附錄X D第一法),以p H1.2鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn),溫度37±0.5℃,依含量測定法,測定15min、1h、2h、4h和8h的釋放量。進行了輔料干擾試驗、濾膜吸附試驗、線性、回收率試驗等方法學驗證。通過影響因素試驗、加速試驗對復方鹽酸替利定緩釋片進行初步穩(wěn)定性考察。影響因素試驗是樣品分別在高溫、高濕、強光照射條件下放置10天,加速試驗是樣品在40℃,相對濕度75%條件下放置6個月,考察樣品外觀、有關物質(zhì)、含量、釋放度等質(zhì)量指標的變化。結(jié)果:1有關物質(zhì)檢查:經(jīng)過強降解破壞后,鹽酸替利定及鹽酸納洛酮降解產(chǎn)物均能與主峰實現(xiàn)良好的分離,輔料對有關物質(zhì)測定無干擾,表明方法專屬性良好,鹽酸替利定和鹽酸納洛酮的檢測限分別為1.04ng,0.04ng。雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)Ⅰ的檢測限分別為2.40ng,1.26ng,1.38ng,0.41ng;回收率分別為100.1%,100.2%,100.3%,100.2%;RSD%分別為0.28,0.38,0.36,0.37;雜質(zhì)A在0.481~14.415μg/ml、雜質(zhì)B在0.504~15.105μg/ml、雜質(zhì)C在0.550~16.485μg/ml、雜質(zhì)Ⅰ在0.041~1.223μg/ml范圍內(nèi)峰面積Y與濃度X線性關系良好。2釋放度檢查:輔料對釋放度測定無影響。濾膜吸附試驗結(jié)果表明:濾膜過濾不影響測定結(jié)果,可以用濾膜過濾測定釋放度。鹽酸替利定濃度在5.05~302.88μg/ml,鹽酸納洛酮濃度在0.43~25.62μg/ml的范圍內(nèi)分別與峰面積呈良好的線性關系。方法準確度高、釋放均一性好。3含量測定:鹽酸替利定在5.18μg/ml~310.91μg/ml,鹽酸納洛酮在0.41~24.66μg/ml范圍內(nèi)峰面積Y與濃度X成良好的線性關系。方法平均回收率為鹽酸替利定100.4%,RSD%為0.48,鹽酸納洛酮101.3%,RSD%為0.69。方法準確度高。4穩(wěn)定性試驗:影響因素試驗中,樣品在相對濕度92.5%條件下10天,有吸濕溶脹現(xiàn)象,在相對濕度75%下10天無明顯變化。在60℃和4500±500Lx下10天,外觀、釋放度、含量不變,總雜質(zhì)含量略有增加。加速6個月后,樣品已知雜質(zhì)、總雜質(zhì)略有增加,其他質(zhì)量指標沒有明顯變化。結(jié)論:本研究建立的含量測定、有關物質(zhì)檢查和釋放度檢查等方法專屬性強、靈敏度、準確度高,重現(xiàn)性好。為考察復方鹽酸替利定緩釋片質(zhì)量提供了可靠的方法。
【關鍵詞】：鹽酸替利定 鹽酸納洛酮 DOE設計 緩釋片 質(zhì)量控制
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 引言11-13
• 第一部分 復方鹽酸替利定緩釋片處方工藝研究13-42
• 前言13
• 材料與方法13-18
• 結(jié)果18-22
• 附圖22-30
• 附表30-39
• 討論39-40
• 小結(jié)40-41
• 參考文獻41-42
• 第二部分 復方鹽酸替利定緩釋片的質(zhì)量控制方法及穩(wěn)定性研究42-80
• 前言42
• 材料與方法42-53
• 結(jié)果53-60
• 附圖60-69
• 附表69-78
• 討論78
• 小結(jié)78-79
• 參考文獻79-80
• 結(jié)論80-81
• 綜述 阿片類藥物替利定研究進展81-89
• 參考文獻87-89
• 致謝89-90
• 個人簡歷90

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 孫莉;李瀟瀟;梁軍成;朱天岳;謝啟偉;劉端祺;謝廣茹;徐國柱;鄧艷萍;;鹽酸替利定口服液用于鎮(zhèn)痛的隨機雙盲對照臨床試驗[J];中國臨床藥理學雜志;2013年01期

2 孫莉;歐陽津;鄧艷萍;;替利定的藥動學研究[J];中國新藥雜志;2009年21期

  本文關鍵詞：復方鹽酸替利定緩釋片的制備工藝與質(zhì)量控制方法研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：397515