HIV-1(human immunodeficiency virus type1, HIV-1)整合酶(integrase, IN)是重要的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物靶點(diǎn)之一。在H1V-1生命周期中,整合酶的主要功能是催化經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的病毒DNA整合到宿主細(xì)胞染色體DNA中。催化整合反應(yīng)的過(guò)程中HIV-1整合酶與細(xì)胞輔助因子LEDGF/p75(lens epithelium-derived growth factor)蛋白發(fā)生相互作用。目前,針對(duì)HIV-1整合酶在病毒復(fù)制過(guò)程中所發(fā)揮的重要功能,已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了許多具有特異性的抑制劑,如整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑(integrase strand transfer integrases, INSTIs)和LEDGF/p75結(jié)合位點(diǎn)的變構(gòu)抑制劑(allosteric inhibitors targeting LEDGF/p75binding site of HIV-1integrase, LEDGINs)。整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑通過(guò)靶向由HIV-1整合酶與病毒DNA形成的復(fù)合物(整合體,intasome)的催化位點(diǎn)來(lái)抑制整合酶的活性,而LEDGINs則是結(jié)合到HI...

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
目錄
第一章 HIV與艾滋病
    1.1 簡(jiǎn)介
    1.2 HIV結(jié)構(gòu)和基因組
    1.3 HIV生命周期
        1.3.1 病毒入胞
        1.3.2 病毒RNA基因組逆轉(zhuǎn)錄
        1.3.3 病毒DNA基因整合到宿主細(xì)胞核染色體
        1.3.4 基因表達(dá)
        1.3.5 病毒顆粒形成和釋放
        1.3.6 病毒成熟
    1.4 HIV-1藥物治療
        1.4.1 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物
        1.4.2 耐藥性
    1.5 HIV-1整合酶結(jié)構(gòu)、功能和抑制
        1.5.1 整合酶結(jié)構(gòu)
        1.5.2 整合酶功能
        1.5.3 整合酶-LEDGF/p75相互作用
        1.5.4 整合酶抑制劑
        1.5.5 整合酶突變引起的耐藥性
    1.6 分子模擬方法在HIV-1整合酶中的研究進(jìn)展
    1.7 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第二章 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)相關(guān)計(jì)算方法
    2.1 簡(jiǎn)介
    2.2 計(jì)算方法
        2.2.1 同源模建
        2.2.2 分子對(duì)接
        2.2.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        2.2.4 結(jié)合自由能
        2.2.5 殘基作用網(wǎng)絡(luò)
    2.3 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第三章 抗HIV藥物Raltegravir的作用機(jī)制研究
    3.1 研究背景
    3.2 模型和方法
        3.2.1 同源模建
        3.2.2 HIV-1整合體及其與Raltegravir結(jié)合模型的構(gòu)建
        3.2.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        3.2.4 結(jié)合自由能計(jì)算
    3.3 結(jié)果和討論
        3.3.1 HIV-1整合體及其與Raltegravir的結(jié)合模型
        3.3.2 分動(dòng)力學(xué)模擬軌跡的監(jiān)控
        3.3.3 病毒DNA與HIV-1整合酶作用機(jī)理
        3.3.4 Raltegravir作用機(jī)制
    3.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第四章 HIV-1整合酶突變引起的對(duì)Raltegravir的耐藥性機(jī)理研究
    4.1 研究背景
    4.2 模型和方法
        4.2.1 結(jié)構(gòu)準(zhǔn)備
        4.2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        4.2.3 結(jié)合自由能計(jì)算
        4.2.4 結(jié)合自由能分解
        4.2.5 熵變計(jì)算
    4.3 結(jié)果和討論
        4.3.1 體系的平衡
        4.3.2 HIV-1整合體與Raltegravir復(fù)合物的結(jié)構(gòu)
        4.3.3 結(jié)合自由能
        4.3.4 HIV-1整合酶突變對(duì)Raltegravir的耐藥性機(jī)理探討
        4.3.5 對(duì)合理藥物設(shè)計(jì)的啟示
    4.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第五章 HIV-1整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑藥物的交叉耐藥性機(jī)理研究
    5.1 研究背景
    5.2 模型和方法
        5.2.1 模擬體系的建立
        5.2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        5.2.3 結(jié)合自由能計(jì)算
        5.2.4 自由能分解
        5.2.5 殘基作用網(wǎng)絡(luò)計(jì)算
    5.3 結(jié)果和討論
        5.3.1 模型的構(gòu)建與分子動(dòng)力學(xué)模擬
        5.3.2 熱力學(xué)分析
        5.3.3 殘基作用網(wǎng)絡(luò)及其連通性分析
    5.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第六章 LEDGINs對(duì)HIV-1整合酶的變構(gòu)抑制機(jī)理研究
    6.1 研究背景
    6.2 模型和方法
        6.2.1 模擬體系的建立
        6.2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        6.2.3 熱力學(xué)計(jì)算
        6.2.4 自由能分解
    6.3 結(jié)果和討論
        6.3.1 建立的起始結(jié)構(gòu)
        6.3.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        6.3.3 BI-1001,CX14442和LEDGF/p75與HIV-1整合酶的結(jié)合分析
        6.3.4 LEDGINs結(jié)合引起HIV-1整合酶活性位點(diǎn)構(gòu)象的變化
    6.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第七章 總結(jié)與展望
附錄
在學(xué)期間已發(fā)表的論文
致謝



本文編號(hào)：3968729