PI3K-AKT-mTOR信號通路在細胞的生命進程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,包括細胞的存活、生長、增殖、分化及凋亡等生理病理過程,該信號通路的失調(diào)將會引發(fā)多種腫瘤疾病的發(fā)生,因而PI3K激酶成為腫瘤治療的重要靶點之一。但是,迄今為止只有單靶點的廣譜型PI3K抑制劑Copanlisib和亞型特異性PI3K抑制劑Idelalisib兩個藥物成功上市,而廣譜型PI3K-mTOR雙靶點抑制劑沒有一個藥物獲批上市。因此,開發(fā)臨床活性好、毒性低的廣譜PI3K-mTOR抑制劑顯得尤為迫切和必要。借助計算機輔助藥物設計并結(jié)合相關(guān)文獻報道,在GSK2126458結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上采用骨架躍遷和生物電子等排體策略,設計并合成了3個不同連接基團的系列化合物(Series 1、Series 2和Series 3)。通過構(gòu)效關(guān)系研究并結(jié)合體外抗癌細胞增殖的細胞活性,發(fā)現(xiàn)連接基團為1,3,4-噁二唑的化合物PO-1023不管是對PI3K各個亞型和mTOR激酶還是對各種癌細胞的增殖都有很好的抑制作用�；衔颬O-1023對激酶的抑制作用比上市的廣譜PI3K抑制劑Copanlisib更好。另外,化合物PO-1023在體外具有...

【文章頁數(shù)】：168 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
abstract
第一章 前言
    1.1 PI3K的分類
        1.1.1 Ⅰ型PI3K
        1.1.2 Ⅱ型PI3K
        1.1.3 Ⅲ型PI3K
    1.2 Ⅰ型PI3K的激活機制
        1.2.1 RTKs的激活機制
        1.2.2 Ras的激活機制
        1.2.3 GPCRs的激活機制
    1.3 活化后的PI3K的下游效應
        1.3.1 細胞的生長和代謝
        1.3.2 細胞存活
        1.3.3 細胞增殖
        1.3.4 血管生成
        1.3.5 腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移
    1.4 PI3K信號通路異常激活與腫瘤的關(guān)系
    1.5 PI3K抑制劑的研究現(xiàn)狀
        1.5.1 廣譜PI3K及mTOR雙靶點抑制劑的研究現(xiàn)狀
    1.6 課題研究思路的提出與設計
第二章 基于咪唑并[1,2-a]吡啶母核的廣譜PI3K-mTOR雙靶點抑制劑的設計、合成及構(gòu)效關(guān)系研究
    2.1 研究背景和設計思路
    2.2 酰胺鍵N-H鍵通過亞甲基與三氮唑相連作為連接基團的系列化合物的合成(Series1)
        2.2.1 Series 1化合物的逆合成分析
        2.2.2 中間體2a的合成
        2.2.3 中間體疊氮化合物的合成
        2.2.4 中間體S1-3的合成
        2.2.5 Series 1化合物最終合成路線的確定
    2.3 1,3,4-噁二唑作為連接基團的系列化合物的合成(Series2)
        2.3.1 Series2化合物的逆合成分析
        2.3.2 連接基團處的取代基為苯甲酸甲酯基的合成路線
        2.3.3 連接基團處的取代基為親水基團的合成路線
    2.4 1,2,3-三氮唑作為連接基團的系列化合物的合成(Series3)
        2.4.1 Series3化合物的逆合成分析
        2.4.2 Series3化合物的的合成
    2.5 化合物HS-173和1i的合成
    2.6 化合物活性和連接基團的構(gòu)效關(guān)系研究
        2.6.1 化合物連接基團的構(gòu)效關(guān)系研究
        2.6.2 部分化合物對PI3Kα激酶抑制作用的IC
        2.6.3 部分化合物對PI3K其他亞型和m TOR激酶的抑制作用
        2.6.4 部分化合物對6 種癌細胞增殖的抑制作用
        2.6.5 細胞內(nèi)PI3K-AKT-mTOR信號通路的抑制作用驗證
    2.7 本章小結(jié)
第三章 基于PO-1023結(jié)構(gòu)設計的一類咪唑并[1,2-a]吡啶母核的廣譜PI3K-mTOR雙靶點抑制劑
    3.1 研究背景和設計思路
    3.2 結(jié)構(gòu)修飾后Series2化合物的合成
        3.2.1 化合物PO-1031的合成
        3.2.2 化合物PO-(1032-1036)的合成
        3.2.3 化合物PO-1037和PO-1038的合成
        3.2.4 芳基硼酸酯(2b-j)的合成
        3.2.5 化合物PO-(1039-1048)的合成
    3.3 化合物活性和構(gòu)效關(guān)系研究
    3.4 化合物PO-1023體內(nèi)的抗腫瘤活性
    3.5 化合物PO-1023的初步藥代動力學實驗
    3.6 本章小結(jié)
第四章 實驗部分
    4.1 實驗儀器
    4.2 實驗溶劑與試劑
    4.3 Series 1化合物的制備
        4.3.1 芳基硼酸酯(2a-j)的制備
        4.3.2 疊氮化合物(1-14)的制備
        4.3.3 Series 1化合物PO-(1001-1017)的制備
    4.4 Series 2 化合物的制備
    4.5 Series 3 化合物的制備
    4.6 化合物HS-173和1i的制備
    4.7 化合物PO-1037和PO-1038的制備
    4.8 相關(guān)化合物譜圖
參考文獻
附錄
致謝
附件



本文編號：3966749