發(fā)布時間：2024-04-16 19:59

　　聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerases,PARPs]廣泛存在于真核細(xì)胞中,是一類重要的多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶,通過對各種核蛋白進行修飾參與蛋白翻譯、細(xì)胞凋亡等細(xì)胞生理活動的調(diào)節(jié)。PARP1蛋白被抑制會導(dǎo)致細(xì)胞對DNA損傷敏感,因此PARP1抑制劑最初被用當(dāng)作放化療的增敏劑使用;直到其與BRCA1/2基因的合成致死關(guān)系被闡明,人們才意識到它有作為靶向藥物的潛質(zhì)。自2014年FDA批準(zhǔn)上市第一例PARP1抑制劑藥物奧拉帕尼至今上市藥物已達(dá)4種,處于研發(fā)階段的臨床實驗更是捷報頻傳,表明PARP1已真正成為近年腫瘤治療的新熱靶點。本文對PDB庫中具有實驗值的13個人源PARP1-小分子晶體結(jié)構(gòu)分別進行了40納秒的分子動力學(xué)模擬,首先結(jié)合MM/GBSA計算焓變,再使用AS-IE法將相互作用熵引入,通過丙氨酸掃描計算單個氨基酸對結(jié)合自由能的貢獻(xiàn)及加總得到的總自由能;再挑選合適的時間段用傳統(tǒng)的MM/GBSA中normal mode模塊計算熵變,將計算結(jié)果對照實驗值進行比較。計算結(jié)果顯示,MM/GBSA方法計算值與實驗值的平均絕對誤差為5.49 kcal/m...

【文章頁數(shù)】：44 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖1PARP1抑制劑與BRCA缺陷型腫瘤合成致死的關(guān)系

圖1PARP1抑制劑與BRCA缺陷型腫瘤合成致死的關(guān)系Figure1SyntheticlethalinteractionbetweenPARP1inhibitor&BRCAdeficienttum

圖2AS-IE方法流程圖

圖2AS-IE方法流程圖Figure2WorkflowoftheAS-IEapproach分子數(shù)據(jù)庫

圖4體系能量隨MD時間的變化圖舉例，四個蛋白-配體分別為：5A00，2RCW，2RD6，4L6S

隨MD時間的變化圖舉例，四個蛋白-配體分別為：5A00，rgiesofthefourprotein-ligandcomplexesin40nsMD,IDs:5A0

圖610個蛋白-配體復(fù)合物體系0～5nsMD內(nèi)相對初始構(gòu)象的均方根偏差

610個蛋白-配體復(fù)合物體系0~5nsMD內(nèi)相對初始構(gòu)象的均MSDofthe10systemsinthe5nsMDrun.Thestructureoftheiniticonfigurationafteroptimizationoft....

本文編號：3956614