研究背景通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能以清除癌細(xì)胞的治療手段——腫瘤免疫治療,是繼手術(shù)、放療、化療之后的一種突破性治療方法,包括癌癥疫苗、靶向抗體、過繼細(xì)胞療法(ACT)、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICB)、非特異性免疫調(diào)節(jié)劑等多種形式。免疫檢查點(diǎn)分子通過產(chǎn)生免疫共抑制信號誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞無能,介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸,是目前腫瘤免疫治療的重要靶標(biāo)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷共抑制信號重新激活T細(xì)胞而殺傷腫瘤細(xì)胞,現(xiàn)已成功用于黑色素瘤等多種惡性腫瘤的治療。其中,針對PD-1/PD-L1信號通路的抗體藥物發(fā)展最為迅速,已有Avelumab等多個(gè)單克隆抗體藥物上市。其存在的局限性包括不良的組織及腫瘤滲透性,較長的半衰期,不良的口服生物利用度以及昂貴的生產(chǎn)成本,阻礙了它們的廣泛臨床應(yīng)用。而擁有大大降低生產(chǎn)成本、穩(wěn)定性良好、較小免疫原性副作用等固有優(yōu)勢的小分子抑制劑,有望成為抗體藥物的有效替代品或補(bǔ)充。研究目的本課題基于PD-1、PD-L1結(jié)構(gòu)開展多肽及小分子的虛擬篩選研究,結(jié)合分子模擬技術(shù)發(fā)現(xiàn)理論候選化合物并分析結(jié)合模式,通過表面等離子共振(SPR)競爭性分析及生物活性測定評價(jià)其抗腫瘤活性,以期發(fā)現(xiàn)具有潛在應(yīng)用價(jià)值的...

【文章頁數(shù)】：116 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
英文縮略詞表
1 緒言
    1.1 腫瘤的發(fā)生
        1.1.1 腫瘤的發(fā)生
        1.1.2 腫瘤微環(huán)境
        1.1.3 腫瘤的免疫逃逸
    1.2 腫瘤的免疫治療
    1.3 免疫檢查點(diǎn)
    1.4 PD-1/PD-L1 信號通路的研究進(jìn)展
    1.5 研究的選題
        1.5.1 選題意義
        1.5.2 擬解決的問題
        1.5.3 主要技術(shù)路線
2 基于PD-1的PPI多肽調(diào)節(jié)劑的虛擬篩選
    2.1 計(jì)算機(jī)虛擬篩選概述
        2.1.1 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)
        2.1.2 虛擬篩選
        2.1.3 分子對接
        2.1.4 同源模建
    2.2 人源PD-1/PD-L1 復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)分析
    2.3 材料與方法
        2.3.1 實(shí)驗(yàn)材料
        2.3.2 實(shí)驗(yàn)方法
    2.4 結(jié)果與討論
        2.4.1 同源模建
        2.4.2 基于分子對接的虛擬篩選
        2.4.3 多肽與PD-1 蛋白結(jié)合模式分析
    2.5 本章小結(jié)
3 PPI多肽調(diào)節(jié)劑的合成、SPR分析及生物活性評價(jià)
    3.1 多肽調(diào)節(jié)劑的合成
        3.1.1 實(shí)驗(yàn)原理
        3.1.2 實(shí)驗(yàn)方法
        3.1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    3.2 多肽與PD-1的SPR分析
        3.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑
        3.2.2 實(shí)驗(yàn)原理與方法
        3.2.3 SPR結(jié)果分析
    3.3 多肽與PD-1/PD-L1 的競爭結(jié)合試驗(yàn)
        3.3.1 實(shí)驗(yàn)方法
        3.3.2 競爭性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    3.4 多肽調(diào)節(jié)劑的生物活性評價(jià)
        3.4.1 T細(xì)胞活化試驗(yàn)
        3.4.2 T細(xì)胞細(xì)胞毒性試驗(yàn)
    3.5 本章小結(jié)
4 PPI小分子調(diào)節(jié)劑的虛擬篩選
    4.1 PPI小分子調(diào)節(jié)劑的分子對接
        4.1.1 靶向PD-1 小分子調(diào)節(jié)劑的虛擬篩選
        4.1.2 以PD-L1 為靶點(diǎn)的小分子調(diào)節(jié)劑的虛擬篩選
    4.2 PPI調(diào)節(jié)劑的分子動力學(xué)模擬
        4.2.1 分子動力學(xué)模擬的概論
        4.2.2 實(shí)驗(yàn)方法
        4.2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    4.3 本章小結(jié)
5 小分子調(diào)節(jié)劑的SPR分析及生物活性評價(jià)
    5.1 小分子調(diào)節(jié)劑與PD-1/PD-L1的SPR分析
        5.1.1 實(shí)驗(yàn)方法
        5.1.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析
    5.2 基于SPR的競爭性結(jié)合試驗(yàn)
        5.2.1 實(shí)驗(yàn)方法
        5.2.2 競爭性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    5.3 小分子調(diào)節(jié)劑的生物活性評價(jià)
        5.3.1 T細(xì)胞活化試驗(yàn)
        5.3.2 T細(xì)胞細(xì)胞毒性試驗(yàn)
    5.4 本章小結(jié)
6 全文總結(jié)
    6.1 全文總結(jié)
    6.2 工作展望
致謝
參考文獻(xiàn)
附錄1
附錄2
附錄3
個(gè)人簡歷、在校期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文及取得的研究成果



本文編號：3932814