目的研究抗真菌藥物硫酸艾沙康唑中間體A的新工藝。方法以3-羥甲基-2-甲氨基吡啶為原料,經(jīng)氯代、縮合步驟制備中間體A。結(jié)果成功制備了中間體A,總收率達(dá)54%。結(jié)論新工藝避開了不穩(wěn)定中間體的同時(shí),增強(qiáng)了各反應(yīng)步驟的化學(xué)選擇性,避免了縮合劑的使用,簡化了操作步驟,具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便的優(yōu)點(diǎn),適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

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圖1硫酸艾沙康唑的逆合成分析圖

設(shè)計(jì)分析硫酸艾沙康唑的分子結(jié)構(gòu)可知:可以由中間體B與含有離去基團(tuán)(LG)的中間體A通過親核取代反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)三氮唑季銨鹽結(jié)構(gòu)的構(gòu)建(圖1)。中間體B的結(jié)構(gòu)中雖含有兩個(gè)手性中心,但其化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定,為固體化合物,可通過重結(jié)晶進(jìn)行純化。而中間體A的結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)活性官能團(tuán),其穩(wěn)定性較差,....

圖2文獻(xiàn)報(bào)道的中間體A的合成路線圖

通過文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn):硫酸艾沙康唑中間體A的合成方法較單一。對以3-羥甲基-2-甲氨基吡啶(M1-A)為原料制備中間體A的僅有3篇文獻(xiàn)[5-7]。其中,方法一是以M1-A為原料,在堿性條件下與氯甲酸-1-氯乙酯反應(yīng),制備中間體M4;繼續(xù)與N-Boc-肌氨酸在縮合劑EDCI/DMAP條....

圖3新設(shè)計(jì)的中間體A的合成路線圖

針對文獻(xiàn)方法中的弊端,發(fā)現(xiàn)中間體A中吡啶環(huán)的存在,導(dǎo)致甲氨基的氮原子親核性降低、羥甲基的羥基活性增強(qiáng),從而致使縮合反應(yīng)對胺基、羥基的選擇性降低。為保證縮合步驟的化學(xué)選擇性,考慮通過改變官能團(tuán)的性質(zhì)來實(shí)現(xiàn)中間體A的制備。同樣,以M1-A為原料,在二氯亞砜/二氯甲烷體系下,將羥甲基轉(zhuǎn)....

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