我國每年新增肝癌患者達(dá)35萬,約占全球新增病例的一半。臨床中,大部分診斷發(fā)現(xiàn)的肝癌已處于中晚期,需要接受藥物治療。傳統(tǒng)的阿霉素、氟尿嘧啶等細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物在臨床治療肝癌時(shí)存在選擇性低、毒副作用嚴(yán)重以及耐藥性等問題。近年來興起的基于小干擾RNA(small interferenceRNA,siRNA)的基因治療技術(shù)可以特異性高效沉默特定致癌基因的表達(dá),能夠用于惡性腫瘤的治療。裸露的siRNA十分不穩(wěn)定,易被血清中的核酸酶降解。此外,其分子量大、親水性強(qiáng)且荷負(fù)電的特性,導(dǎo)致其無法直接穿過細(xì)胞膜,需要借助納米載體進(jìn)行體內(nèi)遞送。在各種siRNA遞送載體中,非病毒載體由于具有良好的安全性而備受青睞。近年來,雖然有絡(luò)繹不絕的siRNA類藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn),但是絕大部分的藥物受阻于Ⅰ-Ⅱ期。直至2018年8月,全球首個(gè)siRNA藥物Onpattro被美國FDA批準(zhǔn)上市,成為siRNA類藥物正式走向臨床應(yīng)用的里程碑。據(jù)siRNA類藥物的臨床試驗(yàn)報(bào)告可知,限制siRNA類藥物臨床轉(zhuǎn)化的兩大最主要因素是其體內(nèi)的siRNA遞送效率及脫離靶組織問題。隨著近年來siRNA遞送載體的快速發(fā)展,目前而言,siRNA...

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【學(xué)位級別】：博士

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圖１?ＤＣＬＣ脂質(zhì)液晶納米粒的組裝及遞藥過程示意圖

第２部分腫瘤細(xì)胞內(nèi)：高敢釋染的ｓｉＲＮＡ脂質(zhì)納米載體設(shè)計(jì)水解并發(fā)生分子構(gòu)象的改變，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)液晶納米粒。發(fā)：生相轉(zhuǎn)變。程又可以進(jìn)ｕ歩引發(fā)脂質(zhì)液晶納米粒與內(nèi)涵體膜的快速融合，從而貪的ｓｉＲＮＡ分子進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)幾中，發(fā)揮其基囡沉默的功效。??

圖１．１類磷脂材料的合成路線圖

２．１新型類磷脂材料的合成與表征??２．１．１類磷脂材料的合成??按圖１．１所示合成路線進(jìn)行類磷脂材料的合成。具體如下：稱取３－氨基－１，２－??丙二醇，將其溶解于等體積的氯仿中并充氮?dú)獗Ｗo(hù)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入二??碳酸二叔丁酯及三乙胺。置于磁力攪拌器上，于室溫下進(jìn)行攪拌。反....

圖１．２油酸（Ａ）、ＤＯＡ?（Ｂ）和ＤＣ?（Ｃ）材料的核磁共振氫譜圖

３．１類鱗脂材料ＤＣ的核磁共振氫譜表征??通過核磁共振氫譜對合成過程中各化合物進(jìn)行表征可以發(fā)現(xiàn)，與油酸（圖??１．２Ａ）和ＤＯＡ?（圖１．２Ｂ）的核磁圖譜相比，ＤＣ核磁譜（圖１．２Ｃ）中位于５?＝?５．４??ｐｐｍ位置的碳碳雙鍵（－ＣＨ＝ＣＨ－）特征峰以及位于２．７和４．１?ｐｐ....

圖１．３?ＤＣ／ＰＢＳ／油酸體遠(yuǎn)三元相慶《??Ｆｉｇｕｒｅ?１．３?Ｔｅｒｎａｒｙ?ｐｈａｓｅ?ｄｉａｇｒａｍ?ｏｆ?ＤＣ／ＰＢＳ／ｏｌｅｉｃ?ｏｉｌ?ａｔ?３７?°Ｃ．??

表分手里現(xiàn)有序排列的狀態(tài)時(shí)，才能出現(xiàn)偏光現(xiàn)象。由此說明其內(nèi)部的分子排列??有序，但由于磷脂材料的特性，其同時(shí)具有一定流體的特性，故ＤＣＬＣ納米粒符??合液晶的性質(zhì)。從偏光照片可以看出，載藥（圖１．４Ａ）和非載藥（圖１．４Ｂ）的??ＤＣＬＣ偏光圖案基本一致。這說明ｓｉＲＮＡ的存在并....

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