糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種由于胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用障礙所致以高血糖為特征的代謝性疾病,是嚴重危害人民健康的慢性殺手之一。11β-HSD1能催化無活性的皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)換為有活性的皮質(zhì)醇,從而提高組織局部的糖皮質(zhì)激素水平,研究發(fā)現(xiàn),11β-HSD1抑制劑能夠能降低糖皮質(zhì)激素活性,改善胰島素敏感性和胰島B細胞功能,減少肝糖輸出,從而控制血糖。Hupehenol A-E是本課題組從湖北莢蒾(Viburnum hupehense)中分離得到的五個選擇性11β-HSD1抑制劑,其中Hupehenol B對人源11β-HSD1的抑制作用可達到納摩爾級別(IC50=15.3 nM),是潛在的糖尿病治療藥物。受天然11β-HSD1抑制劑Hupehenol A-E的啟發(fā),我們以原人參二醇為起始物經(jīng)過三條路線,通過對A環(huán)和D環(huán)的修飾合成了 35個結(jié)構(gòu)各異的達瑪烷型衍生物。共有10個衍生物為選擇性11β-HSD1抑制劑,其中有5個化合物對人源11β-HSD1有明顯抑制作用(IC50值為:101-1047 nM,SI值為:8-9),有4個化合物對鼠源l1β-HSD1有明顯抑制...

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【學位級別】：碩士

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中文摘要
Abstract
第一章 研究背景
    1.1 選題的背景
    1.2 國內(nèi)外本學科領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢
        1.2.1 糖尿病治療藥物研究進展
        1.2.2 選擇性11β-HSD1抑制劑的研究進展
            1.2.2.1 合成11β-HSD1抑制劑的研究進展
            1.2.2.2 天然11β-HSD1抑制劑的研究進展
第二章 達瑪烷型11β-HSD1抑制劑的合成及構(gòu)效關(guān)系研究
    2.1 引言
    2.2 達瑪烷型11β-HSD1抑制劑的合成方法
        2.2.1 Ac保護基路線:
            2.2.1.1 D環(huán)支鏈的修飾:
            2.2.1.2 D環(huán)的修飾:
            2.2.1.3 開環(huán)衍生物
        2.2.2 MOM保護基路線
        2.2.3 TBS,Piv保護基路線:
    2.3 活性總結(jié)及構(gòu)效關(guān)系研究
        2.3.1 體外人源和鼠源11β-HSD1抑制實驗方法
        2.3.2 活性數(shù)據(jù)
        2.3.3 構(gòu)效關(guān)系研究
    2.4 11β-HSD1抑制劑的制備
第三章 Hupehenol B的結(jié)構(gòu)修飾
    3.1 Hupehennols的合成及路線修飾
        3.1.1 Hupehenol B的合成路線
        3.1.2 修飾思路一——烯丙位氧化
        3.1.3 修飾路線二——開環(huán)氧
    3.2 Hupehenol B的結(jié)構(gòu)修飾
        3.2.1 對3位,12位的結(jié)構(gòu)修飾
        3.2.2 對17位的結(jié)構(gòu)修飾
        3.2.3 對1 1位修飾的探索
        3.2.4 其它的修飾產(chǎn)物
    3.3 小結(jié)及活性數(shù)據(jù)分析
        3.3.1 小結(jié)
        3.3.2 體外人源和鼠源11β-HSD1抑制實驗方法
        3.3.3 活性數(shù)據(jù)及構(gòu)效關(guān)系分析
    3.4 Hupehenol衍生物的制備
參考文獻
附錄
文章發(fā)表情況
致謝



本文編號：3914020